Minociclina em resultados neurocognitivos - doença falciforme (MINO-SCD)

Visão geral do estudo: Este é um estudo piloto que examina a tolerabilidade de minociclina oral baixa (200 mg por dia) e alta (300 mg por dia) em adultos com anemia falciforme em comparação com placebo. Nosso objetivo será inscrever e randomizar 30 adultos com SCD e monitorar por 12 meses. Dados preliminares sobre cognição serão obtidos na linha de base e 12 meses, monitoramento de segurança/laboratorial será incorporado ao atendimento clínico em intervalos de 3 meses, com telefonemas mensais e/ou mensagens de texto para perguntar sobre qualquer evento adverso que possa ter ocorrido desde a última visita clínica.

Inclusão/Exclusão: Adultos (idade ≥ 18 anos) com SCD (somente genótipos HbSS e HbS-β0talassemia) acompanhados na clínica de SCD do Centro Médico da Universidade de Cincinnati são elegíveis para participar. Como a hidroxiureia é o tratamento padrão na SCD, serão incluídos indivíduos em tratamento com hidroxiureia. Os critérios de exclusão são os seguintes: 1) adultos com outros genótipos de SCD (HbSC ou HbS-β+talassemia), 2) indivíduos com história de acidente vascular cerebral evidente ou outro distúrbio neurológico conhecido, 3) nascimento prematuro antes de 30 semanas de gestação, 4) terapia mensal com transfusões sanguíneas crônicas, 5) condição autoimune coexistente devido a um risco elevado de complicações autoimunes relacionadas com tetraciclinas e 6) alergia à tetraciclina. Os membros do estudo abordarão os indivíduos elegíveis em suas visitas regulares de hematologia para avaliar o interesse e o consentimento completo. Todos os procedimentos relacionados ao estudo serão realizados de acordo com as especificações da Universidade de Cincinnati.

Justificativa da Dose: A dosagem proposta é baseada em estudos anteriores duplo-cegos controlados por placebo sobre o uso de minociclina em distúrbios neuropsiquiátricos. No estudo Minociclina na Eficácia da Doença de Alzheimer (MADE), 200 mg por dia não resultou em diferença nas taxas de eventos adversos ou descontinuação do medicamento em comparação com o placebo, em contraste com 400 mg por dia, que apresentou taxas significativamente mais altas de efeitos colaterais dermatológicos e gastrointestinais.22 Em pacientes com esquizofrenia, minociclina 200 mg por dia foi associada a melhora na cognição em 3 meses em comparação com placebo sem diferença nos eventos adversos.19, 38 Um estudo maior de 204 pacientes com esquizofrenia recebendo minociclina 300 mg diariamente não encontrou nenhuma diferença em eventos adversos entre os grupos de minociclina e placebo.21 Finalmente, pacientes com síndrome clínica isolada (um precursor da esclerose múltipla) que receberam minociclina 200 mg por dia observaram uma diminuição na conversão para esclerose múltipla em seis meses; no entanto, as taxas de retirada do estudo e eventos adversos, incluindo erupção cutânea, tontura e descoloração dentária, foram maiores no braço da minociclina versus placebo.39 Assim, não está claro se 200 mg por dia ou 300 mg por dia é a dose ideal em adultos com anemia falciforme.

Avaliações cognitivas: os participantes preencherão o NIH Toolbox: Cognition Battery, o Consortium to Establish a Registry for Alzheimer's disease Verbal Learning Test (CERAD-VLT) e o Complex Taylor Figure na visita inicial e no acompanhamento de 12 meses. O NIH Toolbox, uma medida de resultado cognitivo projetada para pesquisa epidemiológica e ensaios clínicos, é administrado por meio de aplicativo para tablet com pontuação automatizada e foi validado em uma coorte diversificada de 476 participantes com idades entre 3 e 85 anos.40 O NIH Toolbox foi previamente utilizado em participantes pediátricos com SCD, detectando a diminuição do controle inibitório, velocidade de processamento e flexibilidade cognitiva que foram observados em estudos anteriores.41 Para complementar o NIH Toolbox, utilizaremos o CERAD-VLT para avaliar o aprendizado verbal, incluindo a memória episódica.42 Por fim, as crianças com anemia falciforme podem ter disfunção visual espacial significativa como resultado de infartos cerebrais. Prevemos que o mesmo possa acontecer com os adultos e, como tal, avaliaremos a capacidade visual espacial usando a ferramenta Complex Taylor Figure.8, 43 Intervenção, medições e coleta de dados: Após a inscrição, todos os participantes serão submetidos a uma avaliação neuropsicológica inicial usando as ferramentas descritas acima. Todos os participantes também passarão por uma avaliação de sintomas basais, exame físico, saturação periférica de oxigênio e análises laboratoriais, incluindo hemograma completo (CBC) com diferencial, contagem de reticulócitos, painel metabólico completo (CMP), hemoglobina fetal (HbF), testes de função tireoidiana e microalbumina localizada na urina. Se qualquer análise laboratorial tiver sido concluída dentro de duas semanas antes da inscrição, ela não será repetida. Os indivíduos serão então randomizados para receber minociclina 200 mg diariamente, minociclina 300 mg diariamente ou placebo por meio de um gerador de números aleatórios. Tanto o paciente quanto o investigador ficarão cegos quanto ao status de inscrição. Os participantes retornarão para contagem de comprimidos, exame laboratorial e exame físico a cada três meses. Os participantes também preencherão uma avaliação padronizada sobre sua saúde e quaisquer efeitos colaterais mensalmente; isso será administrado por meio da pesquisa RedCAP, por meio de telefonema/mensagem de texto ou via aplicativo para tablet, e pode ser concluído em casa durante os meses entre as visitas do estudo. As visitas do estudo serão programadas idealmente com acompanhamentos clínicos de rotina na Hoxworth Clinic, mas com todos os procedimentos relacionados ao estudo ocorrendo na Schubert Research Clinic no Cincinnati Children's Hospital Medical Center. Os participantes também passarão pelos seguintes laboratórios a cada três meses durante as visitas do estudo: CBC, CMP, contagem de reticulócitos e HbF; estes não serão repetidos se obtidos clinicamente dentro de duas semanas da data da visita do estudo. Testes de função tireoidiana e microalbumina de urina serão coletados a cada seis meses. Os inscritos no estudo serão acompanhados por um período de 12 meses a partir do dia em que iniciaram o medicamento ou o placebo. Os participantes então repetirão os componentes dos estudos de linha de base, incluindo a avaliação neuropsicológica. Os participantes e os investigadores do estudo terão a opção de revelar o braço do estudo de cada participante.

Duração do estudo: A duração total do estudo será de dois anos; esperamos 6 meses para recrutamento/randomização de pacientes, seguidos de 12 meses de terapia e outros 6 meses para análise/publicação de dados.

Análise estatística e cálculos de poder: Se as distribuições de resultados dos dados estiverem próximas das distribuições normais, o teste t de Student (pareado ou não pareado) ou o teste qui-quadrado será realizado para estatísticas descritivas. Se o resultado falhar nos testes de normalidade, será usado o teste de soma de postos de Mann-Whitney. Adicionalmente, ao comparar os 3 grupos, ANOVA e/ou testes não paramétricos de Kruskal-Wallis serão usados ​​quando necessário. O teste post hoc em ANOVA será feito por vários procedimentos de comparação pairwise usando o método Holm-Sidak. Quando forem observadas medições repetidas dos resultados, serão usados ​​modelos lineares generalizados ou lineares de efeito misto. Nossos cálculos de tamanho de amostra indicam que, com o tamanho de amostra proposto (n = 7 pacientes/grupo), seremos capazes de atingir 80% de poder para detectar um tamanho de efeito de 1,6 entre grupos para resultados contínuos (objetivo 2 - taxa de declínio na neurocognição ); e um tamanho de efeito de cerca de 0,95 (usando a escala arco-seno) para desfechos binários (objetivo 1 - eventos adversos). Se os tamanhos de efeito verdadeiro forem menores, nosso estudo não terá poder para detectar significância estatística entre os grupos; no entanto, os insights gerados (especialmente para nosso desfecho primário de tolerabilidade) deste estudo serão úteis para o planejamento de um estudo maior de eficácia de fase II/III. Todas as diferenças estimadas nos resultados, valores p e os correspondentes intervalos de confiança de 95% serão fornecidos. Valores de P abaixo de 0,05 serão relatados como significativos. Todos os dados serão analisados ​​usando R, Versão 3.3.3 (R Core Team 2012).

Rigor e reprodutibilidade: A caixa de ferramentas do NIH: a bateria de cognição é facilmente administrada por meio de um aplicativo de tablet e foi validada em uma população diversificada racial, étnica e socioeconômica; as pontuações são normalizadas para as de uma bateria neuropsicológica padrão (incluindo quociente de inteligência em escala completa) com média = 100 e desvio padrão = 15. Assim, os resultados do Toolbox podem ser comparados aos dos participantes de estudos futuros.

Pontos fortes, limitações e abordagens alternativas: Este estudo é único porque é a primeira avaliação de segurança e eficácia precoce para o uso ou potencial uso a longo prazo de minociclina em indivíduos com doença falciforme para diminuir a taxa esperada de declínio cognitivo. Este estudo é fortalecido usando duas estratégias de dosagem, ambas comprovadamente eficazes e seguras em outros distúrbios neurológicos e psiquiátricos. Além disso, como este será um piloto para um grande estudo de fase II/III, apenas os indivíduos com os genótipos HbSS e HbS-β0talassemia serão incluídos, que serão a população esperada para o estudo maior proposto e limitarão a confusão das diferenças em genótipos de SCD. A principal limitação deste estudo é o pequeno tamanho da amostra; o estudo pode não ter poder para avaliar a eficácia da minociclina para retardar a taxa esperada de declínio neurocognitivo na SCD; no entanto, os achados podem ser informativos, especialmente no que diz respeito à tolerabilidade de curto e possivelmente longo prazo da minociclina. Outra limitação é o potencial de abandono e não adesão ao medicamento do estudo; no entanto, tentaremos minimizar esses riscos combinando visitas de estudo com visitas clínicas de rotina e com um honorário monetário de US$ 20 para a conclusão dos procedimentos de inscrição no estudo, visitas de estudo a cada três meses e os procedimentos finais do estudo de 12 meses. Nosso objetivo será recrutar dez pacientes em cada braço para um total de 30 pacientes para contabilizar uma taxa de abandono de 30%. Finalmente, se o recrutamento se tornar difícil, limitaremos o braço da minociclina apenas à estratégia de dosagem de 300 mg.