神经认知结果中的米诺环素 - 镰状细胞病 (MINO-SCD)

研究概述：这是一项初步研究，检查与安慰剂相比，患有 SCD 的成人对低（每天 200 毫克）和高（每天 300 毫克）口服米诺环素的耐受性。 我们的目标是招募并随机分配 30 名患有 SCD 的成年人，并监测 12 个月。 将在基线和 12 个月时获得关于认知的初步数据，安全/实验室监测将以 3 个月的间隔纳入临床护理，每月通过电话和/或短信询问自上次以来可能发生的任何不良事件门诊就诊。

纳入/排除：在辛辛那提大学医学中心的 SCD 诊所接受随访的患有 SCD（仅限 HbSS 和 HbS-β0 地中海贫血基因型）的成人（年龄≥18 岁）有资格参加。 由于羟基脲是 SCD 的标准治疗，因此将包括使用羟基脲的个体。 排除标准如下：1) 具有其他 SCD 基因型（HbSC 或 HbS-β+ 地中海贫血）的成年人，2) 有明显中风或其他已知神经系统疾病病史的个体，3) 妊娠 30 周前早产，4)每月进行慢性输血治疗，5) 由于四环素引起的自身免疫相关并发症的风险升高，并存有自身免疫性疾病，以及 6) 四环素过敏。 研究成员将在他们定期安排的血液学访问中接触符合条件的个人，以评估兴趣和完全同意。 所有与研究相关的程序都将按照辛辛那提大学的规范执行。

剂量合理性：建议的剂量是基于之前米诺环素在神经精神疾病中使用的双盲安慰剂对照研究。 在米诺环素对阿尔茨海默病疗效 (MADE) 试验中，与安慰剂相比，每天 200 毫克在不良事件或停药率方面没有差异，而每天 400 毫克的皮肤病和胃肠道副作用发生率显着更高。 22 在精神分裂症患者中，与安慰剂相比，每天 200 毫克米诺环素与 3 个月时的认知改善相关，不良事件无差异。 19， 38 一项针对 204 名每天接受米诺环素 300 毫克的精神分裂症患者的更大规模研究发现，米诺环素组和安慰剂组之间的不良事件没有差异。 21 最后，每天接受 200 毫克米诺环素治疗的临床孤立综合征（多发性硬化症的前兆）患者在六个月时转为多发性硬化症的情况有所减少；然而，与安慰剂组相比，米诺环素组的试验退出率和不良事件（包括皮疹、头晕和牙齿变色）的发生率更高。 39 因此，尚不清楚成人 SCD 的最佳剂量是每天 200 毫克还是每天 300 毫克。

认知评估：参与者将在基线访问和 12 个月的随访中完成 NIH 工具箱：认知电池、建立阿尔茨海默病语言学习测试注册中心 (CERAD-VLT) 和复杂的泰勒图。 NIH 工具箱是一种为流行病学研究和临床试验设计的认知结果测量方法，通过带有自动评分功能的平板电脑应用程序进行管理，并在 476 名年龄在 3-85 岁之间的不同队列中得到验证。 40 NIH 工具箱以前曾用于儿科 SCD 参与者，检测在先前研究中观察到的抑制控制、处理速度和认知灵活性下降。 41 为了补充 NIH 工具箱，我们将利用 CERAD-VLT 来评估语言学习，包括情景记忆。 42 最后，由于脑梗塞，患有 SCD 的儿童可能会出现严重的视觉空间功能障碍，我们预计成人也可能出现同样的情况，因此，我们将使用复杂的泰勒图工具评估视觉空间能力。8， 43 干预、测量和数据收集：注册后，所有参与者都将使用上述工具在基线进行神经心理学评估。 所有参与者还将接受基线症状评估、身体检查、外周血氧饱和度和实验室分析，包括全血细胞计数 (CBC) 和分类、网织红细胞计数、完全代谢组 (CMP)、胎儿血红蛋白 (HbF)、甲状腺功能测试和斑点尿微量白蛋白。 如果在入组前两周内完成了任何实验室分析，则不会重复。 然后通过随机数生成器将个体随机分配接受每天 200 毫克米诺环素、每天 300 毫克米诺环素或安慰剂。 患者和研究者都将不知道登记状态。 参与者将每三个月返回一次药丸计数、实验室检查和体检。 参与者还将每月填写一份关于他们的健康和任何副作用的标准化评估；这将通过电话/短信或平板电脑应用程序通过 RedCAP 调查进行管理，并且可以在研究访问之间的几个月内在家中完成。 理想情况下，研究访问将与 Hoxworth 诊所的常规临床随访同步进行，但所有与研究相关的程序都在辛辛那提儿童医院医疗中心的舒伯特研究诊所进行。 在研究访问期间，参与者还将每三个月进行一次以下实验室检查：CBC、CMP、网织红细胞计数和 HbF；如果在研究访问日期后两周内获得临床试验，则不会重复这些试验。 每六个月收集一次甲状腺功能测试和尿液微量白蛋白。 从开始服用药物或安慰剂之日起，将对研究参与者进行为期 12 个月的随访。 然后，参与者将重复基线研究的组成部分，包括神经心理学评估。 参与者和研究调查人员可以选择对每个参与者的研究组揭盲。

学习时间：总学习时间为两年；我们预计患者招募/随机化需要 6 个月，然后是 12 个月的治疗，另外 6 个月用于数据分析/发布。

统计分析和功效计算：如果数据的结果分布接近正态分布，将进行Student's t检验（配对或非配对）或卡方检验进行描述性统计。 如果结果未通过正态性检验，将使用 Mann-Whitney 秩和检验。 此外，在比较所有 3 组时，必要时将使用方差分析和/或非参数 Kruskal-Wallis 检验。 将使用 Holm-Sidak 方法通过多个成对比较程序对 ANOVA 进行事后测试。 当观察到重复测量结果时，将使用混合效应线性或广义线性模型。 我们的样本量计算表明，根据建议的样本量（n=7 名患者/组），我们将能够达到 80% 的功效来检测组间 1.6 的连续结果（目标 2 - 神经认知下降率） );二元结果（目标 1 - 不良事件）的影响大小约为 0.95（使用反正弦标度）。 如果真实效应量较小，我们的研究将无法检测组间的统计显着性；然而，从这项研究中产生的见解（特别是对于我们的耐受性的主要结果）将有助于规划更大规模的 II/III 期疗效试验。 将提供结果、p 值和相应的 95% 置信区间的所有估计差异。 低于 0.05 的 P 值将被报告为显着。 所有数据都将使用 R 3.3.3 版进行分析 （R 核心团队 2012）。

严谨性和可重复性：NIH 工具箱：认知电池可通过平板电脑应用程序轻松管理，并已在不同种族、民族和社会经济人群中得到验证；将分数归一化为标准神经心理学电池（包括满量程智商）的分数，平均值 = 100，标准差 = 15。 因此，可以将工具箱结果与未来研究参与者的结果进行比较。

优势、局限性和替代方法：这项研究的独特之处在于，它首次评估了在镰状细胞病患者中使用或可能长期使用米诺环素以减缓认知能力下降的预期速度的安全性和早期疗效。 这项研究使用两种剂量策略得到加强，这两种策略都已被证明在其他神经和精神疾病中有效且安全。 此外，由于这将是一项大型 II/III 期研究的试点，因此将仅包括那些具有 HbSS 和 HbS-β0 地中海贫血基因型的个体，这将是拟议的更大规模试验的预期人群，并将限制差异造成的混杂在 SCD 基因型中。 这项研究的主要限制是样本量小；该研究可能无法评估米诺环素减缓 SCD 神经认知衰退预期速度的功效；然而，这些发现可能提供信息，特别是关于米诺环素的短期和可能长期耐受性。 另一个限制是退出和不依从研究药物的可能性；但是，我们将尝试将研究访问与常规临床访问配对，并为完成研究注册程序、每三个月的研究访问和最后 12 个月的研究程序提供 20 美元的酬金，以尽量减少这些风险。 我们的目标是每组招募 10 名患者，总共 30 名患者，以占 30% 的退出率。 最后，如果招募变得困难，我们会将米诺环素组限制为仅 300 毫克的给药策略。