Minocycline bij neurocognitieve uitkomsten - sikkelcelziekte (MINO-SCD)

Onderzoeksoverzicht: Dit is een pilootstudie waarin de verdraagbaarheid van lage (200 mg per dag) en hoge (300 mg per dag) orale minocycline bij volwassenen met SCD wordt onderzocht in vergelijking met placebo. We streven ernaar om 30 volwassenen met SCZ in te schrijven en gedurende 12 maanden te monitoren. Voorlopige gegevens met betrekking tot cognitie zullen worden verkregen bij baseline en 12 maanden, veiligheids-/laboratoriummonitoring zal worden opgenomen in de klinische zorg met tussenpozen van 3 maanden, met maandelijkse telefoontjes en/of sms-berichten om te informeren naar eventuele bijwerkingen die zich mogelijk hebben voorgedaan sinds de laatste kliniek bezoek.

Inclusie/uitsluiting: Volwassenen (leeftijd ≥ 18 jaar oud) met SCD (alleen HbSS- en HbS-β0thalassemie-genotypes) die worden gevolgd in de SCD-kliniek van het University of Cincinnati Medical Center komen in aanmerking voor deelname. Aangezien hydroxyurea de standaardbehandeling is bij plotselinge hartdood, worden personen op hydroxyurea opgenomen. De uitsluitingscriteria zijn als volgt: 1) volwassenen met andere SCD-genotypes (HbSC of HbS-β+thalassemie), 2) personen met een voorgeschiedenis van openlijke beroerte of andere bekende neurologische aandoening, 3) vroeggeboorte vóór 30 weken zwangerschap, 4) maandelijkse therapie met chronische bloedtransfusies, 5) naast elkaar bestaande auto-immuunziekte vanwege een verhoogd risico op auto-immuungerelateerde complicaties met tetracyclines, en 6) tetracycline-allergie. Studieleden zullen in aanmerking komende personen benaderen tijdens hun regelmatig geplande hematologiebezoeken om te beoordelen op interesse en volledige toestemming. Alle studiegerelateerde procedures worden uitgevoerd volgens de specificaties van de Universiteit van Cincinnati.

Rechtvaardiging van de dosis: De voorgestelde dosering is gebaseerd op eerdere dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken naar het gebruik van minocycline bij neuropsychiatrische stoornissen. In de Minocycline in Alzheimer Disease Efficacy (MADE)-studie resulteerde 200 mg per dag in geen verschil in bijwerkingen of stopzettingspercentages in vergelijking met placebo, in tegenstelling tot 400 mg per dag, die significant meer dermatologische en gastro-intestinale bijwerkingen hadden.22 Bij patiënten met schizofrenie werd minocycline 200 mg per dag in verband gebracht met verbetering van de cognitie na 3 maanden in vergelijking met placebo zonder verschil in bijwerkingen.19, 38 Een grotere studie van 204 patiënten met schizofrenie die minocycline 300 mg per dag kregen, vond geen verschil in bijwerkingen tussen de minocycline- en de placebogroep.21 Ten slotte zagen patiënten met klinisch geïsoleerd syndroom (een voorloper van multiple sclerose) die minocycline 200 mg per dag kregen na zes maanden een afname in conversie naar multiple sclerose; het aantal stopzettingen van het onderzoek en bijwerkingen, waaronder huiduitslag, duizeligheid en tandverkleuring, waren echter hoger in de minocycline-arm dan in de placebo-arm.39 Het is dus onduidelijk of 200 mg per dag of 300 mg per dag de optimale dosis is bij volwassen SCD.

Cognitieve beoordelingen: deelnemers vullen de NIH Toolbox: Cognition Battery, het Consortium to Establishing a Registry for Alzheimer's disease Verbal Learning Test (CERAD-VLT) en de Complex Taylor Figure in bij het basisbezoek en de follow-up na 12 maanden. De NIH Toolbox, een cognitieve uitkomstmaat die is ontworpen voor epidemiologisch onderzoek en klinische onderzoeken, wordt toegediend via een tablettoepassing met geautomatiseerde scores en werd gevalideerd in een divers cohort van 476 deelnemers in de leeftijd van 3-85 jaar.40 De NIH Toolbox is eerder gebruikt bij pediatrische SCD-deelnemers, waarbij de verminderde remmende controle, verwerkingssnelheid en cognitieve flexibiliteit werden gedetecteerd die in eerdere onderzoeken zijn waargenomen.41 Als aanvulling op de NIH Toolbox zullen we de CERAD-VLT gebruiken om verbaal leren te beoordelen, inclusief episodisch geheugen.42 Ten slotte kunnen kinderen met SCZ een aanzienlijke visuele ruimtelijke disfunctie hebben als gevolg van herseninfarcten. We verwachten dat hetzelfde het geval zal zijn bij volwassenen en als zodanig zullen we de visuele ruimtelijke vaardigheid beoordelen met behulp van de Complex Taylor Figure-tool.8, 43 Interventie, metingen en gegevensverzameling: na inschrijving ondergaan alle deelnemers bij aanvang een neuropsychologische beoordeling met behulp van de hierboven beschreven hulpmiddelen. Alle deelnemers ondergaan ook een baseline symptoombeoordeling, lichamelijk onderzoek, perifere zuurstofverzadiging en laboratoriumanalyse, inclusief volledig bloedbeeld (CBC) met differentieel, reticulocytentelling, compleet metabool panel (CMP), foetaal hemoglobine (HbF), schildklierfunctietests , en spot urine microalbumine. Als er binnen twee weken voorafgaand aan de inschrijving een laboratoriumanalyse is uitgevoerd, wordt deze niet herhaald. Individuen worden vervolgens gerandomiseerd om minocycline 200 mg per dag, minocycline 300 mg per dag of placebo te krijgen via een random number generator. Zowel de patiënt als de onderzoeker zijn blind voor de inschrijvingsstatus. Deelnemers komen elke drie maanden terug voor het aantal pillen, laboratoriumonderzoek en lichamelijk onderzoek. Deelnemers vullen ook maandelijks een gestandaardiseerde beoordeling in met betrekking tot hun gezondheid en eventuele bijwerkingen; dit zal worden afgenomen via de RedCAP-enquête, hetzij via een telefoontje/sms of via een tablettoepassing, en kan thuis worden ingevuld tijdens de maanden tussen de studiebezoeken. De studiebezoeken worden idealiter getimed met routinematige klinische follow-ups in de Hoxworth Clinic, maar waarbij alle studiegerelateerde procedures plaatsvinden in de Schubert Research Clinic in het Cincinnati Children's Hospital Medical Center. Deelnemers ondergaan ook elke drie maanden de volgende labs tijdens studiebezoeken: CBC, CMP, reticulocytentelling en HbF; deze zullen niet worden herhaald als ze klinisch zijn verkregen binnen twee weken na de datum van het studiebezoek. Schildklierfunctietests en microalbumine in de urine worden om de zes maanden verzameld. Studie-ingeschrevenen zullen worden gevolgd gedurende een periode van 12 maanden vanaf de dag waarop ze met het medicijn of placebo zijn begonnen. De deelnemers herhalen dan de onderdelen van de basisonderzoeken, inclusief de neuropsychologische beoordeling. Deelnemers en onderzoeksonderzoekers hebben de mogelijkheid om de blindering op te heffen voor de onderzoeksarm van elke deelnemer.

Studieduur: De totale studieduur is twee jaar; we verwachten 6 maanden voor patiëntenwerving/randomisatie, gevolgd door 12 maanden therapie en nog eens 6 maanden voor data-analyse/publicatie.

Statistische analyse en machtsberekeningen: Als de uitkomstverdelingen van de gegevens dicht bij de normale verdelingen liggen, wordt de Student's t-toets (gepaard of ongepaard) of chi-kwadraattoets uitgevoerd voor beschrijvende statistiek. Als de uitkomst de normaliteitstests niet doorstaat, wordt de Mann-Whitney rangsomtest gebruikt. Bovendien zullen bij het vergelijken van alle 3 de groepen, indien nodig, ANOVA- en/of niet-parametrische Kruskal-Wallis-testen worden gebruikt. Post-hoc testen op ANOVA zullen worden gedaan door middel van meerdere paarsgewijze vergelijkingsprocedures met behulp van de Holm-Sidak-methode. Wanneer herhaalde metingen van de uitkomsten worden waargenomen, zullen lineaire of gegeneraliseerde lineaire modellen met gemengd effect worden gebruikt. Onze berekeningen van de steekproefomvang geven aan dat we met de voorgestelde steekproefomvang (n=7 patiënten/groep) een vermogen van 80% kunnen bereiken om een ​​effectgrootte van 1,6 tussen groepen te detecteren voor continue resultaten (doel 2 - snelheid van achteruitgang in neurocognitie ); en een effectgrootte van ongeveer 0,95 (met arcsine-schaal) voor binaire uitkomsten (doel 1 - bijwerkingen). Als de werkelijke effectgroottes kleiner zijn, zal ons onderzoek niet worden aangedreven om statistische significantie tussen groepen te detecteren; de inzichten die uit deze studie zijn gegenereerd (vooral voor onze primaire uitkomst van verdraagbaarheid) zullen echter nuttig zijn voor het plannen van een grotere fase II/III-werkzaamheidsstudie. Alle geschatte verschillen in de uitkomsten, p-waarden en de bijbehorende 95%-betrouwbaarheidsintervallen worden weergegeven. P-waarden onder 0,05 worden als significant gerapporteerd. Alle gegevens worden geanalyseerd met behulp van R, versie 3.3.3 (R Kernteam 2012).

Rigor en reproduceerbaarheid: De NIH Toolbox: Cognition Battery kan eenvoudig worden beheerd via een tablettoepassing en is gevalideerd in een diverse raciale, etnische en sociaaleconomische bevolking; de scores zijn genormaliseerd naar die van een standaard neuropsychologische batterij (inclusief intelligentiequotiënt op volledige schaal) met een gemiddelde = 100 en standaarddeviatie = 15. Zo kunnen Toolbox-resultaten worden vergeleken met die van deelnemers aan toekomstige onderzoeken.

Sterke punten, beperkingen en alternatieve benaderingen: Deze studie is uniek omdat het de eerste beoordeling is van de veiligheid en vroege werkzaamheid voor het gebruik of mogelijk langdurig gebruik van minocycline bij personen met sikkelcelziekte om de verwachte snelheid van cognitieve achteruitgang te vertragen. Deze studie wordt versterkt met behulp van twee doseringsstrategieën, die beide effectief en veilig zijn gebleken bij andere neurologische en psychiatrische aandoeningen. Aangezien dit een proefproject zal zijn voor een grote fase II/III-studie, zullen bovendien alleen die personen met de genotypen HbSS en HbS-β0thalassemie worden opgenomen, wat de verwachte populatie zal zijn voor de voorgestelde grotere studie en verstoring door verschillen zal beperken in SCD genotypen. De belangrijkste beperking voor deze studie is de kleine steekproefomvang; de studie is mogelijk niet krachtig genoeg om de werkzaamheid van minocycline te evalueren om de verwachte snelheid van neurocognitieve achteruitgang bij plotselinge hartdood te vertragen; de bevindingen kunnen echter informatief zijn, vooral met betrekking tot de verdraagbaarheid van minocycline op korte en mogelijk lange termijn. Een andere beperking is de kans op uitval en niet-naleving van het onderzoeksgeneesmiddel; we zullen echter proberen deze risico's te minimaliseren door studiebezoeken te koppelen aan routinematige klinische bezoeken en met een geldelijk honorarium van $ 20 voor de voltooiing van de studie-inschrijvingsprocedures, elke studiebezoeken van drie maanden en de laatste studieprocedures van 12 maanden. We streven ernaar om tien patiënten in elke arm te rekruteren voor een totaal van 30 patiënten om een ​​uitval van 30% te verklaren. Ten slotte, als rekrutering moeilijk wordt, zullen we de minocycline-arm beperken tot alleen de doseringsstrategie van 300 mg.