Minocyclin in neurokognitiven Ergebnissen - Sichelzellanämie (MINO-SCD)

Studienübersicht: Dies ist eine Pilotstudie, die die Verträglichkeit von niedrigem (200 mg täglich) und hohem (300 mg täglich) oralem Minocyclin bei Erwachsenen mit SCD im Vergleich zu Placebo untersucht. Unser Ziel ist es, 30 Erwachsene mit SCD aufzunehmen und randomisiert für 12 Monate zu überwachen. Vorläufige Daten zur Kognition werden zu Beginn und nach 12 Monaten erhoben, die Sicherheits-/Laborüberwachung wird in 3-Monats-Intervallen in die klinische Versorgung integriert, mit monatlichen Telefonanrufen und/oder Textnachrichten, um nach unerwünschten Ereignissen zu fragen, die seit dem letzten aufgetreten sein könnten Klinikbesuch.

Einschluss/Ausschluss: Erwachsene (Alter ≥ 18 Jahre) mit SCD (nur HbSS- und HbS-β0-Thalassämie-Genotypen), die in der SCD-Klinik des University of Cincinnati Medical Center betreut werden, sind teilnahmeberechtigt. Da Hydroxyharnstoff der Behandlungsstandard bei SCD ist, werden Personen unter Hydroxyharnstoff eingeschlossen. Die Ausschlusskriterien sind wie folgt: 1) Erwachsene mit anderen SCD-Genotypen (HbSC oder HbS-β+Thalassämie), 2) Personen mit offenkundigem Schlaganfall oder anderen bekannten neurologischen Erkrankungen in der Vorgeschichte, 3) Frühgeburt vor der 30. Schwangerschaftswoche, 4) monatliche Therapie mit chronischen Bluttransfusionen, 5) gleichzeitig bestehende Autoimmunerkrankung aufgrund eines erhöhten Risikos für autoimmunbedingte Komplikationen mit Tetracyclinen und 6) Tetracyclinallergie. Studienmitglieder wenden sich bei ihren regelmäßig geplanten hämatologischen Besuchen an berechtigte Personen, um das Interesse und die vollständige Zustimmung zu prüfen. Alle studienbezogenen Verfahren werden nach den Vorgaben der University of Cincinnati durchgeführt.

Begründung der Dosis: Die vorgeschlagene Dosierung basiert auf früheren doppelblinden, placebokontrollierten Studien zur Anwendung von Minocyclin bei neuropsychiatrischen Erkrankungen. In der MADE-Studie (Minocycline in Alzheimer Disease Efficacy) führten 200 mg täglich zu keinem Unterschied bei den Raten unerwünschter Ereignisse oder Arzneimittelabbrüche im Vergleich zu Placebo, im Gegensatz zu 400 mg täglich, die signifikant höhere Raten an dermatologischen und gastrointestinalen Nebenwirkungen aufwiesen.22 Bei Patienten mit Schizophrenie war Minocyclin 200 mg täglich mit einer Verbesserung der Kognition nach 3 Monaten im Vergleich zu Placebo verbunden, ohne Unterschied bei den Nebenwirkungen.19, 38 Eine größere Studie mit 204 Patienten mit Schizophrenie, die täglich 300 mg Minocyclin erhielten, fand keinen Unterschied bei Nebenwirkungen zwischen der Minocyclin- und der Placebo-Gruppe.21 Schließlich sahen Patienten mit klinisch isoliertem Syndrom (einer Vorstufe von Multipler Sklerose), die täglich 200 mg Minocyclin erhielten, nach sechs Monaten eine Abnahme der Konversion zu Multipler Sklerose; Allerdings waren die Raten von Studienabbrüchen und unerwünschten Ereignissen, einschließlich Hautausschlag, Schwindel und Zahnverfärbungen, im Minocyclin-Arm höher als im Placebo-Arm.39 Daher ist unklar, ob 200 mg täglich oder 300 mg täglich die optimale Dosis bei Erwachsenen mit SCD ist.

Kognitive Bewertungen: Die Teilnehmer werden die NIH Toolbox: Cognition Battery, das Consortium to Establish a Registry for Alzheimer's disease Verbal Learning Test (CERAD-VLT) und die Complex Taylor Figure bei Baseline-Besuch und 12-Monats-Follow-up absolvieren. Die NIH-Toolbox, eine kognitive Ergebnismessung, die für epidemiologische Forschung und klinische Studien entwickelt wurde, wird über eine Tablet-Anwendung mit automatischer Bewertung verabreicht und wurde in einer heterogenen Kohorte von 476 Teilnehmern im Alter von 3 bis 85 Jahren validiert.40 Die NIH-Toolbox wurde zuvor bei pädiatrischen SCD-Teilnehmern verwendet, um die verringerte inhibitorische Kontrolle, Verarbeitungsgeschwindigkeit und kognitive Flexibilität zu erkennen, die in früheren Studien beobachtet wurden.41 Als Ergänzung zur NIH-Toolbox werden wir das CERAD-VLT verwenden, um das verbale Lernen, einschließlich des episodischen Gedächtnisses, zu bewerten.42 Schließlich können Kinder mit SCD als Folge von Hirninfarkten eine erhebliche visuelle räumliche Dysfunktion haben. Wir gehen davon aus, dass dies auch bei Erwachsenen der Fall sein könnte, und werden daher die visuellen räumlichen Fähigkeiten mit dem Complex Taylor Figure-Tool bewerten.8, 43 Intervention, Messungen und Datenerhebung: Bei der Einschreibung werden alle Teilnehmer zu Studienbeginn einer neuropsychologischen Untersuchung unter Verwendung der oben beschriebenen Instrumente unterzogen. Alle Teilnehmer werden außerdem einer grundlegenden Symptombewertung, einer körperlichen Untersuchung, einer peripheren Sauerstoffsättigung und einer Laboranalyse unterzogen, einschließlich eines vollständigen Blutbilds (CBC) mit Differential, Retikulozytenzahl, vollständigem Stoffwechselpanel (CMP), fötalem Hämoglobin (HbF) und Schilddrüsenfunktionstests und Fleckurin-Mikroalbumin. Wenn innerhalb von zwei Wochen vor der Einschreibung eine Laboranalyse durchgeführt wurde, wird diese nicht wiederholt. Die Personen werden dann randomisiert und erhalten über einen Zufallszahlengenerator täglich 200 mg Minocyclin, täglich 300 mg Minocyclin oder Placebo. Sowohl der Patient als auch der Prüfer sind für den Registrierungsstatus blind. Die Teilnehmer kehren alle drei Monate zur Pillenzählung, Laboruntersuchung und körperlichen Untersuchung zurück. Die Teilnehmer füllen außerdem monatlich eine standardisierte Bewertung bezüglich ihrer Gesundheit und etwaiger Nebenwirkungen aus; Dies wird über eine RedCAP-Umfrage entweder per Telefonanruf/SMS oder über eine Tablet-Anwendung verwaltet und kann in den Monaten zwischen den Studienbesuchen zu Hause ausgefüllt werden. Die Studienbesuche werden idealerweise mit routinemäßigen klinischen Nachuntersuchungen in der Hoxworth Clinic zeitlich abgestimmt, wobei jedoch alle studienbezogenen Verfahren in der Schubert Research Clinic am Cincinnati Children's Hospital Medical Center stattfinden. Die Teilnehmer werden während der Studienbesuche alle drei Monate auch den folgenden Labors unterzogen: CBC, CMP, Retikulozytenzahl und HbF; diese werden nicht wiederholt, wenn sie innerhalb von zwei Wochen nach dem Studienbesuchsdatum klinisch erhalten werden. Schilddrüsenfunktionstests und Mikroalbumin im Urin werden alle sechs Monate gesammelt. Die Studienteilnehmer werden für einen Zeitraum von 12 Monaten ab dem Tag, an dem sie entweder mit dem Medikament oder Placebo begonnen haben, nachbeobachtet. Die Teilnehmer wiederholen dann die Komponenten der Basisstudien, einschließlich der neuropsychologischen Bewertung. Teilnehmer und Prüfärzte haben die Möglichkeit, den Studienarm jedes Teilnehmers zu entblinden.

Studiendauer: Die Gesamtstudiendauer beträgt zwei Jahre; Wir erwarten 6 Monate für die Patientenrekrutierung/Randomisierung, gefolgt von 12 Monaten Therapie und weiteren 6 Monaten für die Datenanalyse/Veröffentlichung.

Statistische Analyse und Power-Berechnungen: Wenn die Ergebnisverteilungen der Daten nahe an Normalverteilungen liegen, wird der Student-t-Test (gepaart oder ungepaart) oder der Chi-Quadrat-Test für die deskriptive Statistik durchgeführt. Wenn das Ergebnis die Normalitätstests nicht besteht, wird der Mann-Whitney-Rangsummentest verwendet. Zusätzlich werden beim Vergleich aller 3 Gruppen bei Bedarf ANOVA und/oder nicht-parametrische Kruskal-Wallis-Tests verwendet. Post-hoc-Tests auf ANOVA werden durch mehrere paarweise Vergleichsverfahren unter Verwendung der Holm-Sidak-Methode durchgeführt. Wenn wiederholte Messungen der Ergebnisse beobachtet werden, werden lineare oder verallgemeinerte lineare Modelle mit gemischten Effekten verwendet. Unsere Berechnungen der Stichprobengröße zeigen, dass wir mit der vorgeschlagenen Stichprobengröße (n = 7 Patienten/Gruppe) in der Lage sein werden, eine 80-prozentige Trennschärfe zu erreichen, um eine Effektgröße von 1,6 zwischen den Gruppen für kontinuierliche Ergebnisse zu erkennen (Ziel 2 – Abnahmerate der Neurokognition). ); und eine Effektgröße von etwa 0,95 (unter Verwendung der Arkussinusskala) für binäre Ergebnisse (Ziel 1 – unerwünschte Ereignisse). Wenn die wahren Effektgrößen kleiner sind, ist unsere Studie nicht darauf ausgelegt, statistische Signifikanz zwischen den Gruppen zu erkennen; Die aus dieser Studie gewonnenen Erkenntnisse (insbesondere für unseren primären Endpunkt der Verträglichkeit) werden jedoch für die Planung einer größeren Phase-II/III-Wirksamkeitsstudie nützlich sein. Alle geschätzten Unterschiede in den Ergebnissen, p-Werten und den entsprechenden 95 %-Konfidenzintervallen werden bereitgestellt. P-Werte unter 0,05 werden als signifikant gemeldet. Alle Daten werden mit R, Version 3.3.3 analysiert (R Core Team 2012).

Strenge und Reproduzierbarkeit: Die NIH-Toolbox: Cognition Battery lässt sich einfach über eine Tablet-Anwendung verabreichen und wurde in einer unterschiedlichen rassischen, ethnischen und sozioökonomischen Bevölkerung validiert; Die Werte sind auf die einer neuropsychologischen Standardbatterie (einschließlich des vollständigen Intelligenzquotienten) mit einem Mittelwert = 100 und einer Standardabweichung = 15 normalisiert. Somit können Toolbox-Ergebnisse mit denen von Teilnehmern zukünftiger Studien verglichen werden.

Stärken, Einschränkungen und alternative Ansätze: Diese Studie ist insofern einzigartig, als sie die erste Bewertung der Sicherheit und frühen Wirksamkeit der Verwendung oder potenziellen Langzeitanwendung von Minocyclin bei Personen mit Sichelzellenanämie ist, um die erwartete Rate des kognitiven Rückgangs zu verlangsamen. Diese Studie wird durch zwei Dosierungsstrategien untermauert, die sich beide bei anderen neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen als wirksam und sicher erwiesen haben. Da dies ein Pilotprojekt für eine große Phase-II/III-Studie sein wird, werden außerdem nur Personen mit den HbSS- und HbS-β0-Thalassämie-Genotypen eingeschlossen, was die erwartete Population für die vorgeschlagene größere Studie sein wird und die Verwechslung durch Unterschiede begrenzen wird in SCD-Genotypen. Die primäre Einschränkung für diese Studie ist ihre kleine Stichprobengröße; die Studie ist möglicherweise nicht darauf ausgelegt, die Wirksamkeit von Minocyclin zur Verlangsamung der erwarteten Rate des neurokognitiven Rückgangs bei SCD zu bewerten; Die Ergebnisse könnten jedoch insbesondere im Hinblick auf die kurz- und möglicherweise langfristige Verträglichkeit von Minocyclin aufschlussreich sein. Eine weitere Einschränkung ist die Möglichkeit des Abbruchs und der Nichteinhaltung der Studienmedikation; Wir werden jedoch versuchen, diese Risiken zu minimieren, indem wir Studienbesuche mit routinemäßigen klinischen Besuchen und mit einem monetären Honorar von 20 USD für den Abschluss der Studieneinschreibungsverfahren, alle dreimonatigen Studienbesuche und die letzten 12-monatigen Studienverfahren kombinieren. Unser Ziel ist es, zehn Patienten in jedem Arm für insgesamt 30 Patienten zu rekrutieren, um eine Drop-out-Rate von 30 % auszugleichen. Wenn die Rekrutierung schwierig wird, werden wir schließlich den Minocyclin-Arm auf die 300-mg-Dosierungsstrategie beschränken.