Minociclina en los resultados neurocognitivos: enfermedad de células falciformes (MINO-SCD)

Descripción general del estudio: Este es un estudio piloto que examina la tolerabilidad de minociclina oral baja (200 mg al día) y alta (300 mg al día) en adultos con SCD en comparación con el placebo. Intentaremos inscribir y aleatorizar a 30 adultos con SCD y monitorearlos durante 12 meses. Los datos preliminares relacionados con la cognición se obtendrán al inicio y a los 12 meses, se incorporará el control de seguridad/laboratorio en la atención clínica a intervalos de 3 meses, con llamadas telefónicas y/o mensajes de texto mensuales para preguntar sobre cualquier evento adverso que pueda haber ocurrido desde la última vez. visita a la clínica.

Inclusión/exclusión: Los adultos (edad ≥ 18 años) con SCD (solo genotipos HbSS y HbS-β0thalassemia) que son seguidos en la clínica SCD del Centro Médico de la Universidad de Cincinnati son elegibles para participar. Dado que la hidroxiurea es el estándar de atención en SCD, se incluirán las personas que toman hidroxiurea. Los criterios de exclusión son los siguientes: 1) adultos con otros genotipos de SCD (HbSC o HbS-β+talasemia), 2) personas con antecedentes de accidente cerebrovascular manifiesto u otro trastorno neurológico conocido, 3) nacimiento prematuro antes de las 30 semanas de gestación, 4) terapia mensual con transfusiones de sangre crónicas, 5) condición autoinmune coexistente debido a un riesgo elevado de complicaciones relacionadas con la autoinmunidad con tetraciclinas, y 6) alergia a la tetraciclina. Los miembros del estudio se acercarán a las personas elegibles en sus visitas de hematología programadas regularmente para evaluar el interés y el consentimiento completo. Todos los procedimientos relacionados con el estudio se realizarán según las especificaciones de la Universidad de Cincinnati.

Justificación de la dosis: la dosificación propuesta se basa en estudios previos doble ciego controlados con placebo sobre el uso de minociclina en trastornos neuropsiquiátricos. En el ensayo Minocycline in Alzheimer Disease Efficacy (MADE), 200 mg diarios no produjeron diferencias en las tasas de eventos adversos o de interrupción del fármaco en comparación con el placebo, en contraste con 400 mg diarios, que tuvieron tasas significativamente más altas de efectos secundarios dermatológicos y gastrointestinales.22 En pacientes con esquizofrenia, la minociclina 200 mg diarios se asoció con una mejoría en la cognición a los 3 meses en comparación con el placebo sin diferencia en los eventos adversos.19, 38 Un estudio más grande de 204 pacientes con esquizofrenia que recibieron minociclina 300 mg diarios no encontró diferencias en los eventos adversos entre los grupos de minociclina y placebo.21 Finalmente, los pacientes con síndrome clínico aislado (un precursor de la esclerosis múltiple) que recibieron 200 mg diarios de minociclina vieron una disminución en la conversión a esclerosis múltiple a los seis meses; sin embargo, las tasas de abandono del ensayo y de eventos adversos, como sarpullido, mareos y decoloración de los dientes, fueron más altas en el brazo de minociclina que en el de placebo.39 Por lo tanto, no está claro si 200 mg diarios o 300 mg diarios es la dosis óptima en adultos con SCD.

Evaluaciones cognitivas: los participantes completarán la caja de herramientas NIH: batería cognitiva, el Consorcio para establecer un registro para la prueba de aprendizaje verbal de la enfermedad de Alzheimer (CERAD-VLT) y la figura compleja de Taylor en la visita inicial y el seguimiento de 12 meses. NIH Toolbox, una medida de resultados cognitivos diseñada para la investigación epidemiológica y los ensayos clínicos, se administra a través de una aplicación de tableta con puntuación automatizada y se validó en una cohorte diversa de 476 participantes de 3 a 85 años de edad.40 El NIH Toolbox se ha utilizado previamente en participantes pediátricos con SCD, detectando la disminución del control inhibitorio, la velocidad de procesamiento y la flexibilidad cognitiva que se han observado en estudios anteriores.41 Para complementar NIH Toolbox, utilizaremos el CERAD-VLT para evaluar el aprendizaje verbal, incluida la memoria episódica.42 Por último, los niños con SCD pueden tener una disfunción visual espacial significativa como resultado de infartos cerebrales, anticipamos que lo mismo podría ocurrir con los adultos y, como tal, evaluaremos la capacidad visual espacial utilizando la herramienta Complex Taylor Figure.8, 43 Intervención, mediciones y recopilación de datos: al momento de la inscripción, todos los participantes se someterán a una evaluación neuropsicológica al inicio utilizando las herramientas descritas anteriormente. Todos los participantes también se someterán a una evaluación inicial de síntomas, examen físico, saturación de oxígeno periférico y análisis de laboratorio, incluido hemograma completo (CBC) con diferencial, recuento de reticulocitos, panel metabólico completo (CMP), hemoglobina fetal (HbF), pruebas de función tiroidea , y detectar la microalbúmina en la orina. Si se completó algún análisis de laboratorio dentro de las dos semanas anteriores a la inscripción, esto no se repetirá. Luego, los individuos serán aleatorizados para recibir minociclina 200 mg al día, minociclina 300 mg al día o placebo a través de un generador de números aleatorios. Tanto el paciente como el investigador no conocerán el estado de inscripción. Los participantes regresarán para el conteo de pastillas, examen de laboratorio y examen físico cada tres meses. Los participantes también completarán mensualmente una evaluación estandarizada sobre su salud y cualquier efecto secundario; esto se administrará a través de la encuesta RedCAP, ya sea a través de una llamada telefónica/mensaje de texto o mediante una aplicación de tableta y se puede completar en el hogar durante los meses entre las visitas del estudio. Las visitas del estudio se programarán idealmente con los seguimientos clínicos de rutina en la Clínica Hoxworth, pero todos los procedimientos relacionados con el estudio se llevarán a cabo en la Clínica de Investigación Schubert en el Centro Médico del Hospital Infantil de Cincinnati. Los participantes también se someterán a los siguientes análisis de laboratorio cada tres meses durante las visitas del estudio: CBC, CMP, recuento de reticulocitos y HbF; estos no se repetirán si se obtienen clínicamente dentro de las dos semanas posteriores a la fecha de la visita del estudio. Las pruebas de función tiroidea y microalbúmina en orina se recogerán cada seis meses. Se hará un seguimiento de los participantes del estudio durante un período de 12 meses desde el día en que comenzaron a tomar el fármaco o el placebo. Luego, los participantes repetirán los componentes de los estudios de referencia, incluida la evaluación neuropsicológica. Los participantes y los investigadores del estudio tendrán la opción de no estar cegados al brazo del estudio de cada participante.

Duración del estudio: La duración total del estudio será de dos años; esperamos 6 meses para el reclutamiento/aleatorización de pacientes seguidos de 12 meses de terapia y otros 6 meses para el análisis/publicación de datos.

Análisis estadístico y cálculos de potencia: si las distribuciones de resultados de los datos están cerca de las distribuciones normales, se realizará la prueba t de Student (pareada o no pareada) o la prueba de chi-cuadrado para las estadísticas descriptivas. Si el resultado no supera las pruebas de normalidad, se utilizará la prueba de suma de rangos de Mann-Whitney. Además, al comparar los 3 grupos, se utilizarán ANOVA y/o pruebas no paramétricas de Kruskal-Wallis cuando sea necesario. Las pruebas post hoc en ANOVA se realizarán mediante múltiples procedimientos de comparación por pares utilizando el método Holm-Sidak. Cuando se observen mediciones repetidas de los resultados, se utilizarán modelos lineales generalizados o lineales de efectos mixtos. Nuestros cálculos del tamaño de la muestra indican que con el tamaño de la muestra propuesto (n=7 pacientes/grupo), podremos alcanzar un poder del 80 % para detectar un tamaño del efecto de 1,6 entre los grupos para resultados continuos (Objetivo 2: tasa de disminución de la neurocognición ); y un tamaño del efecto de alrededor de 0,95 (mediante una escala de arcoseno) para los resultados binarios (Objetivo 1: eventos adversos). Si los tamaños del efecto real son más pequeños, nuestro estudio no tendrá la potencia necesaria para detectar la significación estadística entre los grupos; sin embargo, los conocimientos generados (especialmente para nuestro resultado primario de tolerabilidad) de este estudio serán útiles para planificar un ensayo de eficacia de fase II/III más grande. Se proporcionarán todas las diferencias estimadas en los resultados, valores p y los correspondientes intervalos de confianza del 95 %. Los valores de p por debajo de 0,05 se informarán como significativos. Todos los datos serán analizados usando R, Versión 3.3.3 (R Core Team 2012).

Rigor y reproducibilidad: NIH Toolbox: Cognition Battery se administra fácilmente a través de una aplicación para tabletas y se ha validado en una población socioeconómica, étnica y racial diversa; las puntuaciones se normalizan a las de una batería neuropsicológica estándar (incluido el cociente de inteligencia a escala completa) con una media = 100 y una desviación estándar = 15. Por lo tanto, los resultados de Toolbox se pueden comparar con los de los participantes de futuros estudios.

Puntos fuertes, limitaciones y enfoques alternativos: este estudio es único en el sentido de que es la primera evaluación de seguridad y eficacia temprana para el uso o posible uso a largo plazo de minociclina en personas con enfermedad de células falciformes para disminuir la tasa esperada de deterioro cognitivo. Este estudio se fortalece utilizando dos estrategias de dosificación, las cuales han demostrado ser eficaces y seguras en otros trastornos neurológicos y psiquiátricos. Además, dado que este será un piloto para un gran estudio de fase II/III, solo se incluirán aquellos individuos con los genotipos HbSS y HbS- β0thalassemia, que serán la población esperada para el ensayo más grande propuesto y limitará la confusión de las diferencias. en genotipos SCD. La principal limitación de este estudio es su pequeño tamaño de muestra; es posible que el estudio no tenga el poder estadístico para evaluar la eficacia de la minociclina para disminuir la tasa esperada de deterioro neurocognitivo en la SCD; sin embargo, los hallazgos podrían ser informativos, especialmente con respecto a la tolerabilidad de la minociclina a corto y posiblemente a largo plazo. Otra limitación es la posibilidad de abandono e incumplimiento del fármaco del estudio; sin embargo, intentaremos minimizar estos riesgos emparejando las visitas del estudio con las visitas clínicas de rutina y con un honorario monetario de $20 por completar los procedimientos de inscripción en el estudio, cada visita del estudio cada tres meses y los procedimientos finales del estudio de 12 meses. Nuestro objetivo será reclutar diez pacientes en cada brazo para un total de 30 pacientes para dar cuenta de una tasa de abandono del 30%. Finalmente, si el reclutamiento se vuelve difícil, limitaremos el brazo de minociclina a la estrategia de dosificación de 300 mg únicamente.