Minociclina nei risultati neurocognitivi - anemia falciforme (MINO-SCD)

Panoramica dello studio: Questo è uno studio pilota che esamina la tollerabilità della minociclina orale bassa (200 mg al giorno) e alta (300 mg al giorno) negli adulti con SCD rispetto al placebo. Mireremo ad arruolare e randomizzare 30 adulti con SCD e monitorare per 12 mesi. I dati preliminari riguardanti la cognizione saranno ottenuti al basale e a 12 mesi, il monitoraggio di sicurezza/laboratorio sarà incorporato nell'assistenza clinica a intervalli di 3 mesi, con telefonate mensili e/o messaggi di testo per informarsi su qualsiasi evento avverso che potrebbe essersi verificato dall'ultimo visita clinica.

Inclusione/Esclusione: Possono partecipare gli adulti (età ≥ 18 anni) con SCD (solo genotipi HbSS e HbS-β0talassemia) seguiti presso la clinica SCD dell'Università di Cincinnati Medical Center. Poiché l'idrossiurea è lo standard di cura nella SCD, saranno inclusi gli individui trattati con idrossiurea. I criteri di esclusione sono i seguenti: 1) adulti con altri genotipi di SCD (HbSC o HbS-β+talassemia), 2) individui con una storia di ictus conclamato o altro disturbo neurologico noto, 3) parto prematuro prima delle 30 settimane di gestazione, 4) terapia mensile con trasfusioni di sangue croniche, 5) condizione autoimmune coesistente a causa di un rischio elevato di complicanze autoimmuni con le tetracicline e 6) allergia alle tetracicline. I membri dello studio si avvicineranno alle persone idonee alle loro visite ematologiche regolarmente programmate per valutare l'interesse e il consenso completo. Tutte le procedure relative allo studio saranno eseguite secondo le specifiche dell'Università di Cincinnati.

Giustificazione della dose: il dosaggio proposto si basa su precedenti studi in doppio cieco controllati con placebo sull'uso della minociclina nei disturbi neuropsichiatrici. Nello studio Minocycline in Alzheimer Disease Efficacy (MADE), 200 mg al giorno non hanno comportato alcuna differenza nei tassi di eventi avversi o di interruzione del farmaco rispetto al placebo, in contrasto con 400 mg al giorno, che presentavano tassi significativamente più elevati di effetti collaterali dermatologici e gastrointestinali.22 Nei pazienti con schizofrenia, la minociclina 200 mg al giorno è stata associata a un miglioramento della cognizione a 3 mesi rispetto al placebo senza alcuna differenza negli eventi avversi.19, 38 Uno studio più ampio su 204 pazienti con schizofrenia trattati con minociclina 300 mg al giorno non ha riscontrato differenze negli eventi avversi tra i gruppi trattati con minociclina e placebo.21 Infine, i pazienti con sindrome clinicamente isolata (un precursore della sclerosi multipla) che hanno ricevuto 200 mg di minociclina al giorno hanno visto una diminuzione della conversione alla sclerosi multipla a sei mesi; tuttavia, i tassi di interruzione dello studio e di eventi avversi, tra cui rash, vertigini e scolorimento dentale, erano più alti nel braccio minociclina rispetto al braccio placebo.39 Pertanto, non è chiaro se 200 mg al giorno o 300 mg al giorno sia la dose ottimale nella SCD dell'adulto.

Valutazioni cognitive: i partecipanti completeranno il NIH Toolbox: Cognition Battery, il Consortium to Establish a Registry for Alzheimer's disease Verbal Learning Test (CERAD-VLT) e la Complex Taylor Figure alla visita basale e al follow-up di 12 mesi. Il NIH Toolbox, una misura di esito cognitivo progettata per la ricerca epidemiologica e gli studi clinici, viene somministrato tramite un'applicazione per tablet con punteggio automatico ed è stato convalidato in una coorte diversificata di 476 partecipanti di età compresa tra 3 e 85 anni.40 Il Toolbox NIH è stato precedentemente utilizzato nei partecipanti SCD pediatrici, rilevando la diminuzione del controllo inibitorio, della velocità di elaborazione e della flessibilità cognitiva che sono stati osservati in studi precedenti.41 Per completare il NIH Toolbox utilizzeremo il CERAD-VLT per valutare l'apprendimento verbale, inclusa la memoria episodica.42 Infine, i bambini con SCD possono avere una significativa disfunzione spaziale visiva come risultato di infarti cerebrali, prevediamo che lo stesso potrebbe essere il caso degli adulti e, come tale, valuteremo l'abilità spaziale visiva utilizzando lo strumento Complex Taylor Figure.8, 43 Intervento, misurazioni e raccolta dati: al momento dell'arruolamento, tutti i partecipanti saranno sottoposti a valutazione neuropsicologica al basale utilizzando gli strumenti sopra descritti. Tutti i partecipanti saranno inoltre sottoposti a una valutazione dei sintomi di base, esame fisico, saturazione di ossigeno periferico e analisi di laboratorio, tra cui emocromo completo (CBC) con differenziale, conteggio dei reticolociti, pannello metabolico completo (CMP), emoglobina fetale (HbF), test di funzionalità tiroidea e spot microalbumina urinaria. Se un'analisi di laboratorio è stata completata entro due settimane prima dell'arruolamento, questa non verrà ripetuta. Gli individui verranno quindi randomizzati a ricevere minociclina 200 mg al giorno, minociclina 300 mg al giorno o placebo tramite un generatore di numeri casuali. Sia il paziente che lo sperimentatore saranno all'oscuro dello stato di iscrizione. I partecipanti torneranno per il conteggio delle pillole, l'esame di laboratorio e l'esame fisico ogni tre mesi. I partecipanti compileranno inoltre mensilmente una valutazione standardizzata riguardante la loro salute e gli eventuali effetti collaterali; questo sarà somministrato tramite sondaggio RedCAP tramite telefonata/messaggio di testo o tramite applicazione per tablet e può essere completato a casa durante i mesi tra le visite di studio. Le visite di studio saranno programmate idealmente con i follow-up clinici di routine presso la Hoxworth Clinic, ma con tutte le procedure relative allo studio che si svolgeranno presso la Schubert Research Clinic presso il Cincinnati Children's Hospital Medical Center. I partecipanti saranno inoltre sottoposti ai seguenti laboratori ogni tre mesi durante le visite di studio: CBC, CMP, conteggio dei reticolociti e HbF; questi non verranno ripetuti se ottenuti clinicamente entro due settimane dalla data della visita dello studio. Ogni sei mesi verranno raccolti i test di funzionalità tiroidea e la microalbumina urinaria. Gli iscritti allo studio saranno seguiti per un periodo di 12 mesi dal giorno in cui hanno iniziato il farmaco o il placebo. I partecipanti ripeteranno quindi i componenti degli studi di base, inclusa la valutazione neuropsicologica. I partecipanti e gli investigatori dello studio avranno la possibilità di essere aperti al braccio di studio di ciascun partecipante.

Durata dello studio: la durata totale dello studio sarà di due anni; prevediamo 6 mesi per il reclutamento/randomizzazione dei pazienti seguiti da 12 mesi di terapia e altri 6 mesi per l'analisi/pubblicazione dei dati.

Analisi statistica e calcoli di potenza: se le distribuzioni dei risultati dei dati sono vicine alle distribuzioni normali, verrà eseguito il test t di Student (appaiato o spaiato) o il test chi-quadrato per le statistiche descrittive. Se il risultato fallisce i test di normalità, verrà utilizzato il test della somma dei ranghi di Mann-Whitney. Inoltre, quando si confrontano tutti e 3 i gruppi, verranno utilizzati test ANOVA e/o Kruskal-Wallis non parametrici quando necessario. I test post hoc su ANOVA saranno eseguiti mediante più procedure di confronto a coppie utilizzando il metodo Holm-Sidak. Quando si osservano misurazioni ripetute dei risultati, verranno utilizzati modelli lineari ad effetto misto o modelli lineari generalizzati. I nostri calcoli sulla dimensione del campione indicano che con la dimensione del campione proposta (n=7 pazienti/gruppo), saremo in grado di raggiungere l'80% di potenza per rilevare una dimensione dell'effetto di 1,6 tra i gruppi per risultati continui (Obiettivo 2 - tasso di declino della neurocognitività ); e una dimensione dell'effetto di circa 0,95 (utilizzando la scala dell'arcoseno) per i risultati binari (Obiettivo 1 - eventi avversi). Se le vere dimensioni dell'effetto sono inferiori, il nostro studio non sarà alimentato per rilevare la significatività statistica tra i gruppi; tuttavia, le intuizioni generate (soprattutto per il nostro risultato primario di tollerabilità) da questo studio saranno utili per pianificare uno studio di efficacia di fase II/III più ampio. Verranno fornite tutte le differenze stimate nei risultati, nei valori p e nei corrispondenti intervalli di confidenza al 95%. I valori P inferiori a 0,05 saranno riportati come significativi. Tutti i dati saranno analizzati utilizzando R, versione 3.3.3 (R Core Team 2012).

Rigore e riproducibilità: The NIH Toolbox: Cognition Battery è facilmente amministrabile tramite un'applicazione per tablet ed è stata convalidata in una diversa popolazione razziale, etnica e socioeconomica; i punteggi sono normalizzati a quelli di una batteria neuropsicologica standard (compreso il quoziente di intelligenza a fondo scala) con media = 100 e deviazione standard = 15. Pertanto, i risultati di Toolbox possono essere confrontati con quelli dei partecipanti a studi futuri.

Punti di forza, limitazioni e approcci alternativi: questo studio è unico in quanto è la prima valutazione della sicurezza e dell'efficacia precoce per l'uso o il potenziale uso a lungo termine della minociclina in individui con anemia falciforme per rallentare il tasso previsto di declino cognitivo. Questo studio è rafforzato utilizzando due strategie di dosaggio, entrambe dimostrate efficaci e sicure in altri disturbi neurologici e psichiatrici. Inoltre, poiché questo sarà un progetto pilota per un ampio studio di fase II/III, saranno inclusi solo gli individui con i genotipi HbSS e HbS-β0talassemia, che costituiranno la popolazione prevista per lo studio più ampio proposto e limiteranno il confondimento dovuto alle differenze nei genotipi SCD. La limitazione principale per questo studio è la sua piccola dimensione del campione; lo studio potrebbe non essere potenziato per valutare l'efficacia della minociclina nel rallentare il tasso previsto di declino neurocognitivo nella SCD; tuttavia, i risultati potrebbero essere informativi soprattutto per quanto riguarda la tollerabilità a breve e forse a lungo termine della minociclina. Un'altra limitazione è il potenziale abbandono e la non conformità con il farmaco oggetto dello studio; tuttavia, cercheremo di ridurre al minimo questi rischi abbinando le visite di studio alle visite cliniche di routine e con un onorario monetario di $ 20 per il completamento delle procedure di iscrizione allo studio, visite di studio ogni tre mesi e le procedure di studio finali di 12 mesi. Mireremo a reclutare dieci pazienti in ciascun braccio per un totale di 30 pazienti per tenere conto di un tasso di abbandono del 30%. Infine, se il reclutamento diventa difficile, limiteremo il braccio della minociclina alla sola strategia di dosaggio da 300 mg.