신경인지 결과에서의 미노사이클린 - 낫적혈구병 (MINO-SCD)

연구 개요: 이것은 위약과 비교하여 SCD가 있는 성인의 저용량(매일 200mg) 및 고농도(매일 300mg) 경구용 미노사이클린의 내약성을 조사하는 파일럿 연구입니다. SCD가 있는 성인 30명을 등록하고 무작위 배정하여 12개월 동안 모니터링하는 것을 목표로 합니다. 인지에 관한 예비 데이터는 기준선 및 12개월에 얻을 것이며, 안전/실험실 모니터링은 3개월 간격으로 임상 치료에 통합되며, 마지막 이후에 발생할 수 있는 부작용에 대해 문의하기 위해 매달 전화 및/또는 문자 메시지를 보냅니다. 진료소 방문.

포함/제외: SCD(HbSS 및 HbS-β0지중해빈혈 유전자형만 해당)가 있는 성인(18세 이상)은 신시내티 대학 의료 센터의 SCD 클리닉에서 추적 대상입니다. 수산화요소는 SCD의 표준 치료이므로 수산화요소를 사용하는 개인이 포함됩니다. 제외 기준은 다음과 같습니다: 1) 다른 SCD 유전자형(HbSC 또는 HbS-β+지중해빈혈)을 가진 성인, 2) 현성 뇌졸중 또는 기타 알려진 신경학적 장애의 병력이 있는 개인, 3) 임신 30주 이전의 조산, 4) 만성 수혈을 동반한 월간 요법, 5) 테트라사이클린에 의한 자가면역 관련 합병증의 위험 증가로 인한 공존하는 자가면역 상태, 및 6) 테트라사이클린 알레르기. 연구 구성원은 정기적으로 예정된 혈액학 방문에서 적격 개인에게 접근하여 관심과 완전한 동의를 평가합니다. 모든 연구 관련 절차는 신시내티 대학의 사양에 따라 수행됩니다.

투여량 타당성: 제안된 투여량은 신경정신질환에서 미노사이클린 사용에 대한 이전의 이중맹검 위약 대조 연구를 기반으로 합니다. MADE(Minocycline in Alzheimer Disease Efficacy) 임상시험에서 매일 200mg을 투여한 결과 위약과 비교했을 때 부작용이나 약물 중단 비율에 차이가 없었습니다. 반면에 1일 400mg은 피부 및 위장관 부작용 비율이 상당히 높았습니다.22 정신분열병 환자에서 매일 미노사이클린 200mg을 복용하면 위약과 비교하여 3개월째 인지 개선과 관련이 있었으며 부작용에는 차이가 없었습니다.19, 38 정신분열병 환자 204명을 대상으로 매일 미노사이클린 300mg을 투여한 대규모 연구에서는 미노사이클린군과 위약군 사이에 부작용의 차이가 없음을 발견했습니다.21 마지막으로, 매일 미노사이클린 200mg을 투여받은 임상적 고립 증후군(다발성 경화증의 전조) 환자는 6개월에 다발성 경화증으로의 전환이 감소했습니다. 그러나 발진, 어지러움, 치아 변색을 포함한 부작용 및 임상시험 철회율은 위약군에 비해 미노사이클린군에서 더 높았습니다.39 따라서 매일 200mg 또는 300mg이 성인 SCD의 최적 용량인지는 불분명합니다.

인지 평가: 참가자는 기준선 방문 및 12개월 후속 조치에서 NIH 도구 상자: 인지 배터리, 알츠하이머병 언어 학습 테스트(CERAD-VLT) 등록을 위한 컨소시엄, 복잡한 테일러 그림을 완료합니다. 역학 연구 및 임상 실험을 위해 설계된 인지 결과 측정인 NIH Toolbox는 자동 채점 기능이 있는 태블릿 응용 프로그램을 통해 관리되며 3-85세의 다양한 참가자 476명 코호트에서 검증되었습니다.40 NIH 도구 상자는 이전 연구에서 관찰된 억제 제어, 처리 속도 및 인지 유연성 감소를 감지하여 소아 SCD 참여자에게 이전에 활용되었습니다.41 NIH 도구 상자를 보완하기 위해 우리는 CERAD-VLT를 활용하여 일화 기억을 포함한 언어 학습을 평가할 것입니다.42 마지막으로, SCD가 있는 어린이는 뇌경색의 결과로 상당한 시각적 공간 기능 장애를 가질 수 있습니다. 우리는 성인의 경우도 마찬가지일 수 있다고 예상하므로 Complex Taylor Figure 도구를 사용하여 시각적 공간 능력을 평가할 것입니다.8, 43 개입, 측정 및 데이터 수집: 등록 시 모든 참가자는 위에서 설명한 도구를 사용하여 기준선에서 신경심리학적 평가를 받게 됩니다. 모든 참가자는 또한 기준선 증상 평가, 신체 검사, 말초 산소 포화도, 차등적 완전 혈구 수(CBC), 망상 적혈구 수, 완전 대사 패널(CMP), 태아 헤모글로빈(HbF), 갑상선 기능 검사를 포함한 실험실 분석을 받게 됩니다. , 및 반점 소변 마이크로알부민. 등록 전 2주 이내에 검사실 분석이 완료되었다면 반복되지 않습니다. 그런 다음 개인은 난수 생성기를 통해 매일 미노사이클린 200mg, 매일 미노사이클린 300mg 또는 위약을 받도록 무작위 배정됩니다. 환자와 조사자 모두 등록 상태에 대해 눈이 멀게 됩니다. 참가자는 3개월마다 알약 수, 실험실 검사 및 신체 검사를 위해 돌아옵니다. 참가자는 또한 매월 자신의 건강 및 부작용에 관한 표준화된 평가를 작성합니다. 이것은 전화 통화/문자 메시지 또는 태블릿 애플리케이션을 통해 RedCAP 설문 조사를 통해 관리되며 연구 방문 사이 몇 달 동안 집에서 완료할 수 있습니다. 연구 방문은 Hoxworth Clinic에서 일상적인 임상 후속 조치를 통해 이상적으로 시간이 정해지지만 모든 연구 관련 절차는 Cincinnati Children's Hospital Medical Center의 Schubert Research Clinic에서 이루어집니다. 참가자는 또한 연구 방문 중 3개월마다 다음 검사를 받게 됩니다: CBC, CMP, 망상적혈구 수 및 HbF; 이는 연구 방문 날짜로부터 2주 이내에 임상적으로 얻은 경우 반복되지 않습니다. 갑상선 기능 검사와 소변 미세알부민은 6개월마다 수집됩니다. 연구 등록자는 약물 또는 위약을 시작한 날로부터 12개월 동안 추적됩니다. 그런 다음 참가자는 신경심리학적 평가를 포함하여 기본 연구의 구성 요소를 반복합니다. 참가자 및 연구 조사자는 각 참가자의 연구 부문에 대해 맹검을 해제할 수 있는 옵션을 갖게 됩니다.

연구 기간: 총 연구 기간은 2년입니다. 환자 모집/무작위화에 6개월, 치료 12개월, 데이터 분석/발표에 6개월이 소요될 것으로 예상합니다.

통계 분석 및 검정력 계산: 데이터의 결과 분포가 정규 분포에 가까우면 기술 통계를 위해 스튜던트 t 검정(쌍 또는 짝 없음) 또는 카이제곱 검정을 수행합니다. 결과가 정규성 테스트에 실패하면 Mann-Whitney 순위 합계 테스트가 사용됩니다. 또한 3개 그룹을 모두 비교할 때 필요한 경우 ANOVA 및/또는 비모수 Kruskal-Wallis 테스트를 사용합니다. ANOVA에 대한 사후 테스트는 Holm-Sidak 방법을 사용하는 여러 쌍별 비교 절차로 수행됩니다. 결과의 반복 측정이 관찰되면 혼합 효과 선형 또는 일반화 선형 모델이 사용됩니다. 샘플 크기 계산에 따르면 제안된 샘플 크기(n=7 환자/그룹)를 사용하면 지속적인 결과(목표 2 - 신경인지 감소율 ); 이항 결과(목표 1 - 부작용)에 대해 약 0.95(아크사인 척도 사용)의 효과 크기. 진정한 효과 크기가 더 작다면 우리 연구는 그룹 간의 통계적 유의성을 감지할 수 없습니다. 그러나 이 연구에서 생성된 통찰력(특히 내약성에 대한 주요 결과에 대해)은 더 큰 2상/3상 효능 시험을 계획하는 데 유용할 것입니다. 결과, p-값 및 해당 95% 신뢰 구간의 모든 예상 차이가 제공됩니다. 0.05 미만의 P 값은 유의한 것으로 보고됩니다. 모든 데이터는 R 버전 3.3.3을 사용하여 분석됩니다. (R 코어 팀 2012).

엄격함 및 재현성: NIH 도구 상자: 인지 배터리는 태블릿 응용 프로그램을 통해 쉽게 관리되며 다양한 인종, 민족 및 사회경제적 인구에서 검증되었습니다. 점수는 평균 = 100 및 표준 편차 = 15인 표준 신경심리학적 배터리(풀 스케일 지능 지수 포함)의 점수로 정규화됩니다. 따라서 Toolbox 결과는 향후 연구 참가자의 결과와 비교할 수 있습니다.

강점, 한계 및 대체 접근법: 이 연구는 겸상 적혈구 질환이 있는 개인에서 예상되는 인지 저하 속도를 늦추기 위해 미노사이클린의 사용 또는 잠재적 장기 사용에 대한 안전성 및 초기 효능에 대한 첫 번째 평가라는 점에서 독특합니다. 이 연구는 두 가지 투약 전략을 사용하여 강화되었으며, 두 가지 모두 다른 신경학적 및 정신 장애에서 효과적이고 안전한 것으로 입증되었습니다. 또한 이것은 대규모 2상/3상 연구의 파일럿이 될 것이므로 HbSS 및 HbS- β0 지중해 빈혈 유전자형을 가진 개인만 포함되며, 이는 제안된 대규모 시험의 예상 인구가 될 것이며 차이점으로 인한 교란을 제한할 것입니다. SCD 유전자형에서. 이 연구의 주요 제한 사항은 작은 샘플 크기입니다. 이 연구는 SCD에서 예상되는 신경인지 감소 속도를 늦추기 위한 미노사이클린의 효능을 평가하기 위한 동력이 없을 수 있습니다. 그러나 이 발견은 특히 미노사이클린의 단기 및 장기 내약성과 관련하여 유익할 수 있습니다. 또 다른 제한은 연구 약물에 대한 탈락 및 비순응 가능성입니다. 그러나 우리는 연구 방문을 일상적인 임상 방문과 연결하고 연구 등록 절차 완료를 위한 $20의 금전적 사례금, 매 3개월 연구 방문 및 마지막 12개월 연구 절차를 통해 이러한 위험을 최소화하려고 시도할 것입니다. 우리는 30%의 탈락률을 설명하기 위해 총 30명의 환자에 대해 각 부문에서 10명의 환자를 모집하는 것을 목표로 할 것입니다. 마지막으로 모집이 어려워지면 미노사이클린 부문을 300mg 투약 전략으로만 제한할 것입니다.