Minocyclin i neurokognitive resultater - seglcellesygdom (MINO-SCD)

Undersøgelsesoversigt: Dette er en pilotundersøgelse, der undersøger tolerabilitet af lav (200 mg daglig) og høj (300 mg daglig) oral minocyclin hos voksne med SCD sammenlignet med placebo. Vi vil sigte mod at tilmelde og randomisere 30 voksne med SCD og monitor i 12 måneder. Foreløbige data vedrørende kognition vil blive indhentet ved baseline og 12 måneder, sikkerheds-/laboratoriemonitorering vil blive indarbejdet i klinisk pleje med 3 måneders intervaller, med månedlige telefonopkald og/eller sms-beskeder for at forespørge om enhver uønsket hændelse, der kan være opstået siden sidst klinikbesøg.

Inklusion/Eksklusion: Voksne (alder ≥ 18 år) med SCD (kun HbSS og HbS-β0thalassæmi-genotyper), som følges på University of Cincinnati Medical Centers SCD-klinik er berettiget til at deltage. Da hydroxyurinstof er standardbehandlingen ved SCD, vil personer på hydroxyurinstof blive inkluderet. Eksklusionskriterierne er som følger: 1) voksne med andre SCD genotyper (HbSC eller HbS-β+thalassæmi), 2) personer med en historie med åbenlyst slagtilfælde eller anden kendt neurologisk lidelse, 3) for tidlig fødsel før 30 ugers svangerskab, 4) månedlig behandling med kroniske blodtransfusioner, 5) sameksisterende autoimmun tilstand på grund af en forhøjet risiko for autoimmunrelaterede komplikationer med tetracykliner og 6) tetracyklinallergi. Studiemedlemmer vil henvende sig til kvalificerede personer ved deres regelmæssige planlagte hæmatologiske besøg for at vurdere interesse og fuldstændigt samtykke. Alle undersøgelsesrelaterede procedurer vil blive udført af University of Cincinnatis specifikationer.

Dosisbegrundelse: Den foreslåede dosering er baseret på tidligere dobbeltblindede placebokontrollerede undersøgelser af minocyclinbrug ved neuropsykiatriske lidelser. I studiet med Minocycline in Alzheimer Disease Efficacy (MADE) resulterede 200 mg dagligt ikke i nogen forskel i antallet af bivirkninger eller lægemiddelafbrydelser sammenlignet med placebo, i modsætning til 400 mg dagligt, som havde signifikant højere forekomst af dermatologiske og gastrointestinale bivirkninger.22 Hos patienter med skizofreni var minocyclin 200 mg daglig forbundet med forbedring af kognition efter 3 måneder sammenlignet med placebo uden forskel i bivirkninger.19, 38 En større undersøgelse af 204 patienter med skizofreni, der fik minocyclin 300 mg dagligt, fandt ingen forskel i bivirkninger mellem minocyclin- og placebogruppen.21 Endelig oplevede patienter med klinisk isoleret syndrom (en forløber for multipel sklerose), som fik minocyclin 200 mg dagligt et fald i omdannelsen til multipel sklerose efter seks måneder; dog var frekvensen af ​​tilbagetrækning fra forsøget og bivirkninger, herunder udslæt, svimmelhed og tandmisfarvning, højere i minocyclin- versus placebo-armen.39 Det er således uklart, om 200 mg dagligt eller 300 mg dagligt er den optimale dosis ved voksen SCD.

Kognitive vurderinger: Deltagerne vil fuldføre NIH Toolbox: Cognition Battery, Consortium to Establish a Registry for Alzheimers disease Verbal Learning Test (CERAD-VLT) og Complex Taylor Figure ved baseline besøg og 12-måneders opfølgning. NIH Toolbox, et kognitivt resultatmål designet til epidemiologisk forskning og kliniske forsøg, administreres via tabletapplikation med automatiseret scoring og blev valideret i en mangfoldig kohorte på 476 deltagere i alderen 3-85 år.40 NIH-værktøjskassen er tidligere blevet brugt i pædiatriske SCD-deltagere, idet den har registreret den nedsatte hæmmende kontrol, behandlingshastighed og kognitive fleksibilitet, som er blevet observeret i tidligere undersøgelser.41 For at komplimentere NIH Toolbox vil vi bruge CERAD-VLT til at vurdere verbal læring, herunder episodisk hukommelse.42 Endelig kan børn med SCD have betydelig visuel rumlig dysfunktion som følge af cerebrale infarkter, vi forventer, at det samme kan være tilfældet med de voksne, og som sådan vil vi vurdere visuelle rumlige evner ved hjælp af Complex Taylor Figure-værktøjet.8, 43 Intervention, målinger og dataindsamling: Ved tilmelding vil alle deltagere gennemgå neuropsykologisk vurdering ved baseline ved hjælp af værktøjerne beskrevet ovenfor. Alle deltagere vil også gennemgå en baseline symptomvurdering, fysisk undersøgelse, perifer iltmætning og laboratorieanalyse, herunder komplet blodtælling (CBC) med differential, retikulocyttal, komplet metabolisk panel (CMP), føtalt hæmoglobin (HbF), thyroidfunktionstests , og pleturin mikroalbumin. Hvis en laboratorieanalyse er blevet gennemført inden for to uger før tilmeldingen, vil dette ikke blive gentaget. Individer vil derefter blive randomiseret til at modtage minocyclin 200 mg dagligt, minocyclin 300 mg dagligt eller placebo via en tilfældig talgenerator. Både patienten og investigator vil blive blindet over for indskrivningsstatus. Deltagerne vender tilbage til pilletælling, laboratorieundersøgelse og fysisk undersøgelse hver tredje måned. Deltagerne vil også udfylde en standardiseret vurdering vedrørende deres helbred og eventuelle bivirkninger hver måned; dette vil blive administreret via RedCAP-undersøgelse enten via telefonopkald/sms eller via tablet-applikation og kan udfyldes hjemme i månederne mellem studiebesøgene. Studiebesøgene vil blive timet ideelt med rutinemæssige kliniske opfølgninger i Hoxworth Clinic, men med alle undersøgelsesrelaterede procedurer, der finder sted i Schubert Research Clinic på Cincinnati Children's Hospital Medical Center. Deltagerne vil også gennemgå følgende laboratorier hver tredje måned under studiebesøg: CBC, CMP, retikulocyttal og HbF; disse vil ikke blive gentaget, hvis de opnås klinisk inden for to uger efter datoen for studiebesøget. Skjoldbruskkirtelfunktionstest og urin mikroalbumin vil blive indsamlet hver sjette måned. Undersøgelsesdeltagere vil blive fulgt i en periode på 12 måneder fra deres startdag med enten lægemidlet eller placebo. Deltagerne vil derefter gentage komponenterne i baselineundersøgelserne, inklusive den neuropsykologiske vurdering. Deltagere og undersøgelsesforskere vil have mulighed for at blive afblændet til hver deltagers undersøgelsesarm.

Studievarighed: Den samlede studievarighed vil være to år; vi forventer 6 måneder til patientrekruttering/randomisering efterfulgt af 12 måneders behandling og yderligere 6 måneder til dataanalyse/publicering.

Statistisk analyse og potensberegninger: Hvis udfaldsfordelingerne af dataene er tæt på normalfordelinger, vil Elevens t-test (parret eller uparret) eller chi-kvadrat-test blive udført for beskrivende statistik. Hvis resultatet ikke består normalitetstestene, vil Mann-Whitneys rangsumtest blive brugt. Derudover, når alle 3 grupper sammenlignes, vil ANOVA og/eller ikke-parametriske Kruskal-Wallis tests blive brugt, når det er nødvendigt. Post hoc test på ANOVA vil blive udført ved flere parvise sammenligningsprocedurer ved brug af Holm-Sidak metoden. Når gentagne målinger af resultaterne observeres, vil blandet effekt lineære eller generaliserede lineære modeller blive brugt. Vores stikprøvestørrelsesberegninger indikerer, at med den foreslåede stikprøvestørrelse (n=7 patienter/gruppe), vil vi være i stand til at nå 80 % effekt til at detektere en effektstørrelse på 1,6 mellem grupper for kontinuerlige resultater (Mål 2 - fald i neurokognition ); og en effektstørrelse på omkring 0,95 (ved anvendelse af arcsine-skala) for binære udfald (Mål 1 - bivirkninger). Hvis de sande effektstørrelser er mindre, vil vores undersøgelse ikke være drevet til at påvise statistisk signifikans mellem grupper; indsigten genereret (især for vores primære udfald af tolerabilitet) fra denne undersøgelse vil dog være nyttig til planlægning af et større fase II/III-effektivitetsforsøg. Alle estimerede forskelle i udfaldene, p-værdierne og de tilsvarende 95 % konfidensintervaller vil blive oplyst. P-værdier under 0,05 vil blive rapporteret som signifikante. Alle data vil blive analyseret ved hjælp af R, Version 3.3.3 (R Core Team 2012).

Rigor og reproducerbarhed: NIH Toolbox: Cognition Battery administreres nemt via tabletapplikation og er blevet valideret i en mangfoldig race, etnisk og socioøkonomisk befolkning; scorene er normaliseret til dem for et standard neuropsykologisk batteri (inklusive fuldskala intelligenskvotient) med et gennemsnit = 100 og standardafvigelse = 15. Toolbox-resultaterne kan således sammenlignes med resultaterne fra deltagere i fremtidige undersøgelser.

Styrker, begrænsninger og alternative tilgange: Dette studie er unikt ved, at det er den første vurdering af sikkerhed og tidlig effekt for brugen eller potentiel langtidsbrug af minocyclin hos personer med seglcellesygdom for at bremse den forventede hastighed af kognitiv tilbagegang. Denne undersøgelse er styrket ved hjælp af to doseringsstrategier, som begge har vist sig effektive og sikre ved andre neurologiske og psykiatriske lidelser. Da dette vil være en pilot for et stort fase II/III-studie, vil kun de individer med HbSS- og HbS-β0thalassæmi-genotyperne blive inkluderet, hvilket vil være den forventede population for det foreslåede større forsøg og vil begrænse konfounding fra forskelle i SCD genotyper. Den primære begrænsning for denne undersøgelse er dens lille stikprøvestørrelse; undersøgelsen er muligvis ikke drevet til at evaluere effektiviteten af ​​minocyclin til at bremse den forventede hastighed af neurokognitiv nedgang i SCD; resultaterne kunne dog være informative, især med hensyn til kort og muligvis langsigtet tolerabilitet af minocyclin. En anden begrænsning er potentialet for frafald og manglende overholdelse af undersøgelseslægemidlet; vi vil dog forsøge at minimere disse risici ved at parre studiebesøg med rutinemæssige kliniske besøg og med et monetært honorar på $20 for afslutningen af ​​studietilmeldingsprocedurer, hvert tre måneders studiebesøg og de sidste 12 måneders studieprocedurer. Vi vil sigte mod at rekruttere ti patienter i hver arm til i alt 30 patienter for at tegne sig for en frafaldsrate på 30 %. Endelig, hvis rekruttering bliver vanskelig, vil vi begrænse minocyclin-armen til kun 300 mg-doseringsstrategien.