Minocyklina w wynikach neurokognitywnych - choroba sierpowatokrwinkowa (MINO-SCD)

Przegląd badania: Jest to badanie pilotażowe oceniające tolerancję małej (200 mg dziennie) i dużej (300 mg dziennie) doustnej minocykliny u dorosłych z SCD w porównaniu z placebo. Naszym celem będzie włączenie i losowe przydzielenie 30 osób dorosłych z SCD i monitorowanie przez 12 miesięcy. Wstępne dane dotyczące funkcji poznawczych zostaną uzyskane na początku badania i po 12 miesiącach, monitorowanie bezpieczeństwa/laboratoryjne zostanie włączone do opieki klinicznej w odstępach 3-miesięcznych, z comiesięcznymi rozmowami telefonicznymi i/lub wiadomościami tekstowymi w celu uzyskania informacji o wszelkich zdarzeniach niepożądanych, które mogły wystąpić od ostatniego wizyta w klinice.

Włączenie/wyłączenie: Do udziału kwalifikują się osoby dorosłe (w wieku ≥ 18 lat) z SCD (tylko genotypy HbSS i HbS-β0thalasemia), które są obserwowane w klinice SCD Centrum Medycznego Uniwersytetu Cincinnati. Ponieważ hydroksymocznik jest standardowym postępowaniem w SCD, uwzględnione zostaną osoby stosujące hydroksymocznik. Kryteria wykluczenia są następujące: 1) osoby dorosłe z innymi genotypami SCD (HbSC lub HbS-β+talasemia), 2) osoby z jawnym udarem mózgu lub innym znanym zaburzeniem neurologicznym w wywiadzie, 3) przedwczesny poród przed 30 tygodniem ciąży, 4) comiesięczna terapia przewlekłymi transfuzjami krwi, 5) współistniejąca choroba autoimmunologiczna związana ze zwiększonym ryzykiem powikłań autoimmunologicznych tetracyklin, 6) alergia na tetracykliny. Członkowie badania będą kontaktować się z kwalifikującymi się osobami podczas ich regularnie zaplanowanych wizyt hematologicznych, aby ocenić zainteresowanie i pełną zgodę. Wszystkie procedury związane z badaniem będą wykonywane zgodnie ze specyfikacjami Uniwersytetu Cincinnati.

Uzasadnienie dawki: Proponowane dawkowanie opiera się na wcześniejszych badaniach kontrolowanych placebo z podwójnie ślepą próbą stosowania minocykliny w zaburzeniach neuropsychiatrycznych. W badaniu Minocycline in Alzheimer Disease Efficacy (MADE) 200 mg dziennie nie powodowało różnic w zdarzeniach niepożądanych ani odsetkach odstawienia leku w porównaniu z placebo, w przeciwieństwie do dawki 400 mg dziennie, która miała znacznie wyższy odsetek dermatologicznych i żołądkowo-jelitowych skutków ubocznych.22 U pacjentów ze schizofrenią minocyklina w dawce 200 mg dziennie wiązała się z poprawą funkcji poznawczych po 3 miesiącach w porównaniu z placebo, bez różnic w zdarzeniach niepożądanych.19, 38 Większe badanie z udziałem 204 pacjentów ze schizofrenią otrzymujących minocyklinę w dawce 300 mg na dobę nie wykazało różnic w zdarzeniach niepożądanych między grupami otrzymującymi minocyklinę i placebo.21 Wreszcie, pacjenci z izolowanym zespołem klinicznym (prekursorem stwardnienia rozsianego), którzy otrzymywali minocyklinę w dawce 200 mg dziennie, zauważyli spadek konwersji do stwardnienia rozsianego po sześciu miesiącach; jednak częstość wycofania z badania i działań niepożądanych, w tym wysypki, zawrotów głowy i przebarwień zębów, była wyższa w grupie minocykliny w porównaniu z grupą placebo.39 Dlatego nie jest jasne, czy dawka 200 mg na dobę czy 300 mg na dobę jest optymalną dawką w SCD u dorosłych.

Ocena funkcji poznawczych: Uczestnicy wypełnią Zestaw narzędzi NIH: Bateria funkcji poznawczych, Konsorcjum do ustanowienia rejestru dla testu werbalnego uczenia się choroby Alzheimera (CERAD-VLT) oraz Złożoną postać Taylora podczas wizyty wyjściowej i 12-miesięcznej obserwacji. Zestaw narzędzi NIH, miara wyników poznawczych przeznaczona do badań epidemiologicznych i prób klinicznych, jest podawana za pomocą aplikacji na tablet z automatyczną punktacją i została zweryfikowana w zróżnicowanej kohorcie 476 uczestników w wieku od 3 do 85 lat.40 Zestaw narzędzi NIH był wcześniej wykorzystywany u dzieci z SCD, wykrywając zmniejszoną kontrolę hamowania, szybkość przetwarzania i elastyczność poznawczą, które zaobserwowano we wcześniejszych badaniach.41 Jako uzupełnienie zestawu narzędzi NIH wykorzystamy CERAD-VLT do oceny uczenia się werbalnego, w tym pamięci epizodycznej.42 Wreszcie, dzieci z SCD mogą mieć znaczną dysfunkcję przestrzenną wzroku w wyniku zawału mózgu. Przewidujemy, że to samo może dotyczyć dorosłych i dlatego ocenimy zdolności przestrzenne wzroku za pomocą narzędzia Complex Taylor Figure.8, 43 Interwencja, pomiary i gromadzenie danych: Po włączeniu wszyscy uczestnicy zostaną poddani ocenie neuropsychologicznej na początku badania przy użyciu narzędzi opisanych powyżej. Wszyscy uczestnicy przejdą również wyjściową ocenę objawów, badanie fizykalne, wysycenie krwi obwodowej tlenem i analizę laboratoryjną, w tym pełną morfologię krwi (CBC) z różnicowaniem, liczbę retikulocytów, pełny panel metaboliczny (CMP), hemoglobinę płodową (HbF), testy czynności tarczycy i wykryj mikroalbuminę w moczu. Jeśli jakakolwiek analiza laboratoryjna została zakończona w ciągu dwóch tygodni przed włączeniem, nie zostanie to powtórzone. Osoby zostaną następnie losowo przydzielone do otrzymywania minocykliny w dawce 200 mg dziennie, minocykliny w dawce 300 mg dziennie lub placebo za pośrednictwem generatora liczb losowych. Zarówno pacjent, jak i badacz nie będą znali statusu rejestracji. Uczestnicy będą wracać na liczenie tabletek, badanie laboratoryjne i badanie fizykalne co trzy miesiące. Uczestnicy będą również co miesiąc wypełniać ustandaryzowaną ocenę dotyczącą ich stanu zdrowia i wszelkich skutków ubocznych; zostanie to przeprowadzone za pomocą ankiety RedCAP za pośrednictwem rozmowy telefonicznej/wiadomości tekstowej lub aplikacji na tablecie i można ją wypełnić w domu w miesiącach między wizytami studyjnymi. Wizyty studyjne będą idealnie dopasowane do rutynowych badań klinicznych w Hoxworth Clinic, ale wszystkie procedury związane z badaniem będą miały miejsce w Schubert Research Clinic w Cincinnati Children's Hospital Medical Center. W trakcie wizyt studyjnych uczestnicy będą również co trzy miesiące poddawani następującym badaniom laboratoryjnym: morfologia krwi, CMP, liczba retikulocytów, HbF; nie zostaną one powtórzone, jeśli zostaną uzyskane klinicznie w ciągu dwóch tygodni od daty wizyty w ramach badania. Badania czynności tarczycy i mikroalbuminy w moczu będą pobierane co sześć miesięcy. Uczestnicy badania będą obserwowani przez okres 12 miesięcy od dnia rozpoczęcia przyjmowania leku lub placebo. Następnie uczestnicy powtórzą elementy badań podstawowych, w tym ocenę neuropsychologiczną. Uczestnicy i badacze będą mieli możliwość odblokowania ramienia badawczego każdego uczestnika.

Czas trwania studiów: Całkowity czas trwania studiów wyniesie dwa lata; oczekujemy 6 miesięcy na rekrutację/randomizację pacjentów, następnie 12 miesięcy na terapię i kolejne 6 miesięcy na analizę/publikację danych.

Analiza statystyczna i obliczenia mocy: Jeśli rozkłady wyników danych są zbliżone do rozkładów normalnych, dla statystyk opisowych zostanie przeprowadzony test t-Studenta (sparowane lub niesparowane) lub test chi-kwadrat. Jeśli wynik nie przejdzie testów normalności, zastosowany zostanie test sumy rang Manna-Whitneya. Dodatkowo, porównując wszystkie 3 grupy, w razie potrzeby zostaną użyte testy ANOVA i/lub nieparametryczne testy Kruskala-Wallisa. Testy post hoc na ANOVA zostaną przeprowadzone za pomocą procedur wielokrotnego porównywania parami przy użyciu metody Holma-Sidaka. Gdy obserwowane są powtarzane pomiary wyników, zastosowane zostaną modele liniowe z efektem mieszanym lub uogólnione modele liniowe. Nasze obliczenia wielkości próby wskazują, że przy proponowanej wielkości próby (n=7 pacjentów/grupę) będziemy w stanie osiągnąć 80% mocy, aby wykryć wielkość efektu 1,6 między grupami dla ciągłych wyników (Cel 2 – tempo spadku zdolności neurokognitywnych ); oraz wielkość efektu około 0,95 (przy użyciu skali arcus sinus) dla wyników binarnych (Cel 1 – zdarzenia niepożądane). Jeśli rzeczywiste rozmiary efektów są mniejsze, nasze badanie nie będzie w stanie wykryć istotności statystycznej między grupami; jednak spostrzeżenia uzyskane (zwłaszcza dla naszego głównego wyniku tolerancji) z tego badania będą przydatne do planowania większego badania skuteczności fazy II/III. Przedstawione zostaną wszystkie oszacowane różnice w wynikach, wartości p i odpowiadające im 95% przedziały ufności. Wartości P poniżej 0,05 będą zgłaszane jako istotne. Wszystkie dane będą analizowane przy użyciu R, wersja 3.3.3 (Główny zespół R 2012).

Rygor i odtwarzalność: Zestaw narzędzi NIH: Cognition Battery jest łatwy w zarządzaniu za pomocą aplikacji na tablet i został zweryfikowany w zróżnicowanej populacji rasowej, etnicznej i społeczno-ekonomicznej; wyniki są normalizowane do wyników standardowej baterii neuropsychologicznej (w tym ilorazu inteligencji w pełnej skali) ze średnią = 100 i odchyleniem standardowym = 15. W ten sposób wyniki narzędzia Toolbox można porównać z wynikami uczestników przyszłych badań.

Mocne strony, ograniczenia i alternatywne podejścia: To badanie jest wyjątkowe, ponieważ jest pierwszą oceną bezpieczeństwa i wczesnej skuteczności stosowania lub potencjalnego długotrwałego stosowania minocykliny u osób z niedokrwistością sierpowatokrwinkową w celu spowolnienia oczekiwanego tempa spadku funkcji poznawczych. Badanie to zostało wzmocnione przy użyciu dwóch strategii dawkowania, z których obie okazały się skuteczne i bezpieczne w innych zaburzeniach neurologicznych i psychiatrycznych. Ponadto, ponieważ będzie to pilotaż dużego badania fazy II/III, uwzględnione zostaną tylko osoby z genotypami HbSS i HbS-β0thalasemia, które będą oczekiwaną populacją dla proponowanego większego badania i ograniczą zakłócenia spowodowane różnicami w genotypach SCD. Podstawowym ograniczeniem tego badania jest jego mała wielkość próby; badanie może nie być wystarczające do oceny skuteczności minocykliny w spowolnieniu oczekiwanego tempa pogorszenia funkcji neurokognitywnych w SCD; jednakże wyniki mogą być pouczające, zwłaszcza w odniesieniu do krótko- i prawdopodobnie długoterminowej tolerancji minocykliny. Kolejnym ograniczeniem jest możliwość przerwania badania i niezgodności z badanym lekiem; będziemy jednak starali się zminimalizować to ryzyko, łącząc wizyty studyjne z rutynowymi wizytami klinicznymi i honorarium pieniężnym w wysokości 20 USD za ukończenie procedur rejestracji do badania, co trzymiesięczne wizyty studyjne i ostatnie 12-miesięczne procedury badawcze. Naszym celem będzie rekrutacja dziesięciu pacjentów w każdym ramieniu, co daje w sumie 30 pacjentów, aby uwzględnić 30% wskaźnik rezygnacji. Wreszcie, jeśli rekrutacja stanie się trudna, ograniczymy ramię minocykliny tylko do strategii dawkowania 300 mg.