Bukspyttkjertelklemme i NAFLD

Inklusjonskriterier:

1. Alle kjønn, i alderen 18-65 år
2. Kroppsmasseindeks på 27,0-35,0 kg/m2
3. Kunne forstå skriftlig og muntlig engelsk og/eller spansk

4. Oppfyller en av American Diabetes Associations (ADA) definisjoner for prediabetes eller svekket fastende glukose (IFG) i løpet av det foregående året* og på screeninglaboratorier:

   Jeg. Prediabetes: Hemoglobin A1c 5,7-6,4 % ii. IFG: plasmaglukose på 100-125 mg/dL etter 8-timers faste

   * Homeostase Model Assessment of Insulin Resistance (HOMA-IR) kan brukes til å identifisere potensielle rekrutter, men rekrutter må oppfylle minst én av ADA-definisjonene av prediabetisk tilstand på screeninglaboratorier for å bli inkludert

5. Fastende hyperinsulinemi (fastende insulinnivå ≥ 15 µIU/ml) på screeninglaboratorier
6. Diagnostisert med, eller klinisk bedømt til å ha høy risiko for, ikke-alkoholisk fettleversykdom (NAFLD), også kjent som metabolsk-assosiert fettleversykdom (MAFLD), av hepatolog eller annen kvalifisert spesialist, og tilstanden er oppført som en aktivt problem i elektronisk journal
7. Skriftlig informert samtykke (på engelsk eller spansk) og enhver lokalt påkrevd autorisasjon (f.eks. Health Insurance Portability and Accountability Act) innhentet fra deltakeren før utføring av protokollrelaterte prosedyrer, inkludert screeningsevalueringer.

Ekskluderingskriterier:

1. Kan ikke gi informert samtykke på engelsk eller spansk

2. Bekymringer som oppstår ved screeningbesøk (noen av følgende):

   Jeg. Uvillighet til å bruke bare bekken eller urinal for å tømme under klemmen ii. Uvilje til å faste (unntatt vann) i opptil 22 timer iii. Dokumentert vekttap på ≥ 3 % av baseline innen de foregående 6 månedene iv. Unormalt blodtrykk (inkludert ved behandling, hvis foreskrevet)

   • Systolisk blodtrykk < 90 mm Hg eller > 160 mm Hg, og/eller
   • Diastolisk blodtrykk < 60 mm Hg eller > 100 mm Hg v. Unormal hvilepuls: ≤60 eller ≥100 bpm
   • Sinustakykardi som har blitt grundig opparbeidet og ansett som godartet av rekruttens personlige lege, kan tillates etter hovedetterforskerens skjønn vi. Unormalt screening-elektrokardiogram (eller hvis på fil, utført innen forrige 90 d)
   • Ikke-sinusrytme
   • Signifikant korrigert QT-segment (QTc) forlengelse (≥ 480 ms)

   • Nye eller tidligere ukjente iskemiske endringer som vedvarer ved gjentatt EKG:

     • ST-segmenthøyder
     • T-bølge inversjoner vii. Laboratoriebevis på diabetes mellitus:
   • Hemoglobin A1c ≥ 6,5 %, og/eller
   • Fastende plasmaglukose ≥ 126 mg/dL

   viii. Positiv kvalitativ β-hCG (dvs. graviditetstest) hos kvinner i fertil alder

   ix. Positiv skjerm for urinmedisin

   x. Leverfunksjonsavvik (en av følgende)

   • Transaminaser (AST eller ALAT) > 2,0 x øvre normalgrense
   • Total bilirubin > 1,25 x øvre normalgrense

   xi. Unormale fastende lipider ved screening (en av følgende)

   • Triglyserider ≥ 400 mg/dL
   • LDL-kolesterol ≥ 190 mg/dL

   xii. Unormal screening av serumelektrolytter (noen av følgende)

   • Natrium, kalium eller bikarbonat utenfor referanseområdet
   • Kreatinin tilsvarer estimert glomerulær filtrasjonshastighet < 60 mL min-1 1,73 m-2

   xiii. Unormal fullstendig blodtelling (CBC) (noen av følgende)

   • Hemoglobin < 10 g dL-1 eller hematokrit < 30 %
   • Blodplateantall < 100 000 µL-1
   • Unntatt fra CBC-kravet hvis tidligere oppnådd verdi innen 2 måneder etter screening er tilgjengelig

   xiv. Unormal screening TSH (≥10 mIU L-1 eller < LLN)

   • Unntatt fra TSH-kravet dersom tidligere oppnådd verdi innen 2 måneder etter screening er tilgjengelig

3. Covid-19-forholdsregler

   Jeg. Ikke fullt vaksinert mot COVID-19 (4 doser hvis alderen 50-65, 3 doser hvis alderen 18-49)

   ii. Uvilje til å overholde maskeringskrav i henhold til sykehuspolicy

   iii. Aktiv, dokumentert COVID-19 når som helst etter screening

4. Reproduktive bekymringer

   Jeg. Kvinner i fertil alder som ikke bruker svært effektiv prevensjon, definert som:

   • Kirurgisk sterilisering (f.eks. bilateral tubal okklusjon, bilateral ooforektomi og/eller salpingektomi, hysterektomi)
   • Kombinerte p-piller tatt daglig, inkludert under studien
   • Intrauterin enhet (levonorgestrel-eluerende eller kobber) aktiv på studietidspunktet
   • Medroxyprogesteronacetat (Depo-Provera®) injeksjon aktiv på studietidspunktet
   • Etonogestrel-implantater (f.eks. Implanon®, etc.) aktive på tidspunktet for studien
   • Norelgestromin/etinyløstradiol transdermalt system (f.eks. Ortho-Evra®) aktivt på studietidspunktet

   ii. Kvinner som for tiden er gravide, målt med serum og/eller urin humant koriongonadotropin, beta-underenhet (β-hCG)

   iii. Kvinner som for tiden ammer

5. Bekymringer knyttet til glukosemetabolisme i. Historie om å ha møtt noen av American Diabetes Associations definisjoner av diabetes mellitus (dvs. åpenlys diabetes):

   • Hemoglobin A1c ≥ 6,5 %, eller rask økning i dokumenterte HbA1c-verdier som forårsaker klinisk bekymring for utviklende insulinmangel
   • Plasmaglukose ≥ 126 mg/dL etter 8-timers faste
   • Plasmaglukose på ≥ 200 mg/dL 2 timer etter inntak av en 75 g glukosemengde
   • Tilfeldig plasmaglukose ≥ 200 mg/dL assosiert med typiske hyperglykemiske symptomer, diabetisk ketoacidose eller hyperglykemisk-hyperosmolar tilstand ii. Historie om svangerskapsdiabetes mellitus iii. Bruk av antidiabetiske medisiner innen 90 dager før screening, inkludert de som er foreskrevet for andre indikasjoner (f.eks. vektkontroll, gjenoppretting av eggløsning ved polycystisk ovariesyndrom), inkludert:
   • Metformin, tiazolidindioner, sulfonylurea, meglitinider, dipeptidylpeptidase-4 (DPP4)-hemmere, glukagon-lignende peptid-1 (GLP-1) reseptoragonister, natrium-glukose cotransporter 2 (SGLT2) hemmere, amylinmimetika, akarbose, insuliniv. Klinisk bekymring for absolutt insulinmangel (f.eks. type 1 diabetes, bukspyttkjertelsykdom) v. Fastende plasmaglukose < 89 mg/dL ved screening

6. Bekymringer knyttet til lipidmetabolisme i. Kjente diagnoser av familiær hyperkolesterolemi, familiær kombinert hyperlipidemi eller familiær hyperkylomikronemi hos deltakeren eller en førstegrads slektning ii. Bruk av andre lipidsenkende legemidler enn statiner for primær forebygging innen 90 dager før screeningbesøk, inkludert:

   • PCSK9-hemmere (alirocumab, evolocumab, inclisiran) (for inclisiran er bruk innen foregående år utelukkende)
   • Fibrater (f.eks. fenofibrat, klofibrat, gemfibrozil)
   • Høydose niacin (>100 mg daglig)
   • Fiskeoljer eller rensede tilskudd av omega-3 fettsyrer
   • Vitamin E kosttilskudd

7. Kjent, dokumentert historie, på tidspunktet for screening, av noen av følgende medisinske tilstander:

   Jeg. Pankreaspatologi, inkludert men ikke begrenset til:

   • Neoplasi i bukspyttkjertelen
   • Kronisk pankreatitt
   • Akutt pankreatitt (historie av)
   • Autoimmun pankreatitt
   • Kirurgisk fjerning av hvilken som helst del av bukspyttkjertelen

   ii. Hjerte- og karsykdommer (NB ukomplisert hypertensjon er ikke utelukkende)

   • Aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom
   • Stabil eller ustabil angina
   • Hjerteinfarkt
   • Iskemisk eller hemorragisk hjerneslag, eller forbigående iskemisk angrep
   • Halspulsårestenose på bildediagnostikk
   • Perifer arteriell sykdom (klaudikasjon)
   • Bruk av dobbel antiplatebehandling (aspirin + P2Y12-hemmer)
   • Historie med perkutan koronar intervensjon
   • Hjerterytmeavvik
   • Kongestiv hjertesvikt av enhver New York Heart Association-klasse
   • Alvorlig hjerteklaffsykdom (f.eks. aortastenose)
   • Pulmonal hypertensjon

   iii. Kronisk nyresykdom, stadium 2 eller høyere (estimert glomerulær filtrasjonshastighet < 60 ml/min/1,73 m2), uansett årsak

   iv. Avansert eller alvorlig leversykdom, inkludert men ikke begrenset til:

   • Avansert leverfibrose, bestemt ved ikke-invasiv testing
   • Cirrhose av enhver etiologi
   • Autoimmun hepatitt eller annen revmatologisk lidelse som påvirker leveren
   • Biliopati (f.eks. progressiv skleroserende kolangitt, primær biliær kolangitt)
   • Kronisk leverinfeksjon (f.eks. viral hepatitt, parasittangrep)
   • Hepatocellulært karsinom

   • Infiltrative lidelser (f.eks. sarkoidose, hemokromatose, Wilson sykdom)

     v. gallesteinsykdom, inkludert:

   • Biliær kolikk (aktiv)
   • Anamnese med akutt kolecystitt som ikke er behandlet med kolecystektomi
   • Anamnese med andre gallesteinskomplikasjoner (f.eks. pankreatitt, kolangitt)

   vi. Kronisk virussykdom (NB diagnose basert kun på medisinsk historie; vi vil ikke teste for noen av disse virusene på noe tidspunkt i denne studien)

   • Hepatitt B-virus (HBV), med mindre det tidligere har vært vellykket utryddet med antivirale legemidler som har vært seponert i minst 90 dager før screening
   • Hepatitt C-virus (HCV) infeksjon, med mindre den tidligere har blitt utryddet med antivirale legemidler som har vært seponert i minst 90 dager før screening
   • Infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).

   vii. Malabsorptive forhold (aktive)

   • Aktiv inflammatorisk tarmsykdom (hvilende og uten medisin er akseptabelt)
   • Cøliaki (i remisjon med glutenfri diett er akseptabelt)
   • Kirurgisk fjerning av en betydelig lengde av tarmen

   viii. Aktiv anfallsforstyrrelse (inkludert kontrollert med antiepileptika)

   ix. Psykiatriske sykdommer som forårsaker funksjonshemming som...

   • Er eller har blitt dekompensert innen 1 år etter screening, og/eller

   • Krever bruk av antidopaminerge antipsykotiske legemidler, monoaminoksidasehemmere, trisykliske antidepressiva eller litium

     x. Andre endokrinopatier:

   • Cushings syndrom (ok hvis det vurderes i remisjon etter behandling, forutsatt at ingen eksogene kortikosteroider eller annen pågående behandling er nødvendig)
   • Adrenal insuffisiens
   • Primær aldosteronisme

   • Skjoldbruskkjertelsykdom

     • Hypotyreose hvis TSH ≥ 10 mIU/L, med eller uten behandling
     • Hypertyreose (TSH < LLN), med eller uten behandling

   xi. Venøs tromboembolisk sykdom (dyp venetrombose eller lungeemboli) eller nødvendig bruk av terapeutisk antikoagulasjon

   xii. Blødningsforstyrrelser, inkludert på grunn av antikoagulasjon, eller betydelig anemi (se ovenfor)

   xiii. Dysautonomi, inkludert post-vagotomi

   xiv. Aktiv malignitet, eller hormonelt aktiv godartet neoplasma, med unntak av kvoter for:

   • Ikke-melanom hudkreft
   • Differensiert skjoldbruskkjertelkreft (kun AJCC Stage I)
8. Klinisk bekymring for økt risiko for volumoverbelastning, inkludert på grunn av medisiner og/eller hjerte/lever/nyreproblemer, som oppført ovenfor
9. Klinisk bekymring for økt risiko for hypokalemi, inkludert lavt kalium i screeninglaboratorier (dvs. under nedre normalgrense), bruk av visse medisiner eller medisinske tilstander som er oppført ovenfor

10. Bruk av visse medisiner for øyeblikket eller innen 90 dager før screening:

    Jeg. Forskrevne medisiner brukt for noen av indikasjonene i den foregående listen (§5.3.7) over ekskluderte tilstander, eller deres bruk innen 90 dager før screening, med unntak av kvoter for:

    • Levotyroksinbehandling av hypotyreose, hvis TSH < 10 mIU L-1 ved screening

    • Bruk av legemidler foreskrevet for andre indikasjoner enn de ekskluderende diagnosene/formålene som er oppført ovenfor (f.eks. antiepileptika brukt for indikasjoner uten anfall, angiotensinkonverterende enzymhemmer (ACEi)/angiotensinreseptorblokker (ARB) brukt for ukomplisert hypertensjon i stedet for for kongestivt hjerte feil osv.)

      •• Merk, som ovenfor, at antidiabetika for enhver indikasjon innen 90 dager etter screening er ekskludert ii. Tiaziddiuretika, loop-diuretika eller betablokkere for enhver indikasjon

    • Merk som ovenfor at andre antihypertensiva (f.eks. ACEi/ARB, kalsiumkanalblokkere, rene alfablokkere) iii. Orale eller parenterale kortikosteroider (med mer enn prednison 5 mg daglig, eller tilsvarende) i mer enn 3 dager i løpet av de foregående 90 dagene; topiske og inhalerte formuleringer er tillatt iv. Fludrokortison v. Andre opioider enn dekstrometorfan mot hoste

11. Historie om vekttap (fedmekirurgi), inkludert:

    Jeg. Justerbar lap banding ii. Vertikal ermet gastrektomi iii. Roux-en-Y gastrisk bypass iv. Biliopankreatisk avledning

12. Klinisk bekymring for overforbruk av alkohol, inkludert nylig dokumentert historie eller fosfatidyletanol ≥ 0,05 µmol/L ved screening og/eller deltakerrapport om regelmessig inntak av mer enn 2 drinker per dag for menn eller 1 drink per dag for kvinner.
13. Positiv skjerm for urinmedisin
14. Anamnese med alvorlig infeksjon eller pågående febril sykdom innen 30 dager etter screening
15. Enhver annen sykdom, tilstand eller laboratorieverdi som, etter etterforskerens oppfatning, vil sette deltakeren i en uakseptabel risiko og/eller forstyrre analysen av studiedata.
16. Kjent allergi/overfølsomhet overfor en hvilken som helst komponent i legemiddelformuleringene (inkludert soya eller meieri), IV-infusjonsutstyr, plast, lim eller silikon, historie med reaksjoner på infusjonsstedet ved IV-administrering av andre legemidler, eller pågående klinisk viktig allergi/hypersensitivitet som bedømt av etterforskeren.
17. Samtidig innrullering i en annen klinisk studie av enhver utprøvende medikamentbehandling innen 6 måneder før screening eller innen 5 halveringstider av et forsøksmiddel, avhengig av hva som er lengst.