Morsetto pancreatico in NAFLD

Criterio di inclusione:

1. Qualsiasi genere, di età compresa tra 18 e 65 anni
2. Indice di massa corporea di 27,0-35,0 kg/mq
3. In grado di comprendere l'inglese scritto e parlato e/o lo spagnolo

4. Soddisfare una delle definizioni dell'American Diabetes Association (ADA) per prediabete o glicemia a digiuno alterata (IFG) nell'anno precedente* e nei laboratori di screening:

   io. Prediabete: Emoglobina A1c 5,7-6,4% ii. IFG: glucosio plasmatico di 100-125 mg/dL dopo 8 ore di digiuno

   * L'Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance (HOMA-IR) può essere utilizzato per identificare potenziali reclute, ma le reclute devono soddisfare almeno una delle definizioni ADA di stato prediabetico nei laboratori di screening per essere incluse

5. Iperinsulinemia a digiuno (livello di insulina a digiuno ≥ 15 µIU/mL) nei laboratori di screening
6. Diagnosi o valutazione clinica ad alto rischio di steatosi epatica non alcolica (NAFLD), nota anche come steatosi epatica associata al metabolismo (MAFLD), da epatologo o altro medico specialista qualificato e la condizione è elencata come problema attivo nella cartella clinica elettronica
7. Consenso informato scritto (in inglese o spagnolo) e qualsiasi autorizzazione richiesta a livello locale (ad es. Health Insurance Portability and Accountability Act) ottenuta dal partecipante prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening.

Criteri di esclusione:

1. Impossibile fornire il consenso informato in inglese o spagnolo

2. Preoccupazioni sorte durante la visita di screening (una delle seguenti):

   io. Riluttanza a usare solo la padella o l'orinatoio per urinare durante la pinza ii. Riluttanza a digiunare (tranne l'acqua) fino a 22 ore iii. Perdita di peso documentata di ≥ 3% rispetto al basale nei 6 mesi precedenti iv. Pressione sanguigna anormale (anche durante il trattamento, se prescritto)

   • Pressione arteriosa sistolica < 90 mm Hg o > 160 mm Hg, e/o
   • Pressione arteriosa diastolica < 60 mm Hg o > 100 mm Hg v. Frequenza cardiaca a riposo anomala: ≤60 o ≥100 bpm
   • La tachicardia sinusale che è stata ampiamente elaborata e considerata benigna dal medico personale della recluta può essere consentita a discrezione del ricercatore principale vi. Elettrocardiogramma di screening anomalo (o se in archivio, eseguito entro i 90 giorni precedenti)
   • Ritmo non sinusale
   • Prolungamento significativo del segmento QT corretto (QTc) (≥ 480 ms)

   • Cambiamenti ischemici nuovi o precedentemente sconosciuti che persistono alla ripetizione dell'ECG:

     • Elevazioni del segmento ST
     • Inversioni dell'onda T vii. Prove di laboratorio di diabete mellito:
   • Emoglobina A1c ≥ 6,5% e/o
   • Glicemia plasmatica a digiuno ≥ 126 mg/dL

   viii. β-hCG qualitativo positivo (cioè test di gravidanza) nelle donne in età fertile

   ix. Test antidroga sulle urine positivo

   X. Anomalie della funzionalità epatica (una delle seguenti)

   • Transaminasi (AST o ALT) > 2,0 volte il limite superiore della norma
   • Bilirubina totale > 1,25 x il limite superiore della norma

   xi. Lipidi a digiuno anomali allo screening (uno dei seguenti)

   • Trigliceridi ≥ 400 mg/dL
   • Colesterolo LDL ≥ 190 mg/dL

   xii. Elettroliti sierici di screening anormali (uno dei seguenti)

   • Sodio, potassio o bicarbonato al di fuori dell'intervallo di riferimento
   • Creatinina pari alla velocità di filtrazione glomerulare stimata < 60 mL min-1 1,73 m-2

   XIII. Emocromo completo anormale (CBC) (uno dei seguenti)

   • Emoglobina < 10 g dL-1 o ematocrito < 30%
   • Conta piastrinica < 100.000 µL-1
   • Esente dal requisito CBC se è disponibile un valore ottenuto in precedenza entro 2 mesi dallo screening

   xiv. Screening anomalo TSH (≥10 mIU L-1 o < LLN)

   • Esente dal requisito del TSH se è disponibile un valore ottenuto in precedenza entro 2 mesi dallo screening

3. Precauzioni per il covid-19

   io. Non completamente vaccinato contro COVID-19 (4 dosi se di età compresa tra 50 e 65 anni, 3 dosi se di età compresa tra 18 e 49 anni)

   ii. Riluttanza a rispettare i requisiti di mascheramento per politica ospedaliera

   iii. COVID-19 attivo e documentato in qualsiasi momento dopo lo screening

4. Preoccupazioni riproduttive

   io. Donne in età fertile che non usano misure contraccettive altamente efficaci, definite come:

   • Sterilizzazione chirurgica (ad esempio, occlusione tubarica bilaterale, ovariectomia bilaterale e/o salpingectomia, isterectomia)
   • Pillole contraccettive orali combinate assunte quotidianamente, anche durante lo studio
   • Dispositivo intrauterino (a rilascio di levonorgestrel o rame) attivo al momento dello studio
   • Iniezione di medrossiprogesterone acetato (Depo-Provera®) attiva al momento dello studio
   • Impianti di etonogestrel (ad es. Implanon®, ecc.) attivi al momento dello studio
   • Sistema transdermico norelgestromina/etinilestradiolo (ad es. Ortho-Evra®) attivo al momento dello studio

   ii. Donne attualmente in stato di gravidanza, misurate con gonadotropina corionica umana sierica e/o urinaria, subunità beta (β-hCG)

   iii. Donne che attualmente allattano

5. Preoccupazioni relative al metabolismo del glucosio i. Storia di aver incontrato una delle definizioni di diabete mellito dell'American Diabetes Association (cioè diabete conclamato):

   • Emoglobina A1c ≥ 6,5% o rapido aumento dei valori documentati di HbA1c che causa preoccupazione clinica per l'evoluzione della carenza di insulina
   • Glicemia plasmatica ≥ 126 mg/dL dopo 8 ore di digiuno
   • Glicemia plasmatica ≥ 200 mg/dL a 2 ore dall'ingestione di un carico di glucosio di 75 g
   • Glicemia plasmatica casuale ≥ 200 mg/dL associata a sintomi tipici di iperglicemia, chetoacidosi diabetica o stato iperglicemico-iperosmolare ii. Storia di diabete mellito gestazionale iii. Uso di farmaci antidiabetici nei 90 giorni precedenti lo screening, inclusi quelli prescritti per altre indicazioni (ad esempio, controllo del peso, ripristino dell'ovulazione nella sindrome dell'ovaio policistico), tra cui:
   • Metformina, tiazolidinedioni, sulfaniluree, meglitinidi, inibitori della dipeptidil peptidasi-4 (DPP4), agonisti del recettore del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1), inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio 2 (SGLT2), mimetici dell'amilina, acarbosio, insulina ev. Preoccupazione clinica per carenza assoluta di insulina (ad esempio, diabete di tipo 1, malattia pancreatica) v. Glicemia a digiuno < 89 mg/dL allo screening

6. Preoccupazioni legate al metabolismo lipidico i. Diagnosi note di ipercolesterolemia familiare, iperlipidemia familiare combinata o iperchilomicronemia familiare nel partecipante o in un parente di primo grado ii. Uso di farmaci ipolipemizzanti diversi dalle statine per la prevenzione primaria entro 90 giorni prima della visita di screening, tra cui:

   • Inibitori PCSK9 (alirocumab, evolocumab, inclisiran) (per inclisiran, l'uso nell'anno precedente è escluso)
   • Fibrati (ad es. fenofibrato, clofibrato, gemfibrozil)
   • Niacina ad alto dosaggio (>100 mg al giorno)
   • Oli di pesce o integratori purificati di acidi grassi omega-3
   • Integratori di vitamina E

7. Anamnesi nota e documentata, al momento dello screening, di una qualsiasi delle seguenti condizioni mediche:

   io. Patologia pancreatica, incluso ma non limitato a:

   • Neoplasia pancreatica
   • Pancreatite cronica
   • Pancreatite acuta (storia di)
   • Pancreatite autoimmune
   • Rimozione chirurgica di qualsiasi parte del pancreas

   ii. Malattie cardiovascolari (N.B. l'ipertensione non complicata non è esclusiva)

   • Malattie cardiovascolari aterosclerotiche
   • Angina stabile o instabile
   • Infarto miocardico
   • Ictus ischemico o emorragico o attacco ischemico transitorio
   • Stenosi dell'arteria carotidea all'imaging
   • Arteriopatia periferica (claudicatio)
   • Uso della doppia terapia antipiastrinica (aspirina + inibitore P2Y12)
   • Storia di intervento coronarico percutaneo
   • Anomalie del ritmo cardiaco
   • Insufficienza cardiaca congestizia di qualsiasi classe della New York Heart Association
   • Grave cardiopatia valvolare (ad esempio, stenosi aortica)
   • Ipertensione polmonare

   iii. Malattia renale cronica, stadio 2 o superiore (velocità di filtrazione glomerulare stimata < 60 ml/min/1,73 m2), di qualsiasi causa

   iv. Malattia epatica avanzata o grave, incluso ma non limitato a:

   • Fibrosi epatica avanzata, come determinato da test non invasivi
   • Cirrosi di qualsiasi eziologia
   • Epatite autoimmune o altra malattia reumatologica che colpisce il fegato
   • Biliopatia (p. es., colangite sclerosante progressiva, colangite biliare primitiva)
   • Infezione epatica cronica (ad esempio, epatite virale, infestazione parassitaria)
   • Carcinoma epatocellulare

   • Malattie infiltrative (per es., sarcoidosi, emocromatosi, malattia di Wilson)

     v. Malattia di calcoli biliari, tra cui:

   • Colica biliare (attiva)
   • Storia di colecistite acuta non trattata con colecistectomia
   • Storia di altre complicanze del calcoli biliari (ad esempio, pancreatite, colangite)

   VI. Malattia virale cronica (NB diagnosi basata solo sulla storia medica; non testeremo nessuno di questi virus in nessun momento di questo studio)

   • Virus dell'epatite B (HBV), a meno che non sia stato precedentemente eradicato con successo con farmaci antivirali che sono stati interrotti per almeno 90 giorni prima dello screening
   • Infezione da virus dell'epatite C (HCV), a meno che non sia stata precedentemente eradicata con successo con farmaci antivirali che sono stati interrotti per almeno 90 giorni prima dello screening
   • Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

   vii. Condizioni di malassorbimento (attivo)

   • Malattia infiammatoria intestinale attiva (è accettabile l'assenza di farmaci e quiescenti)
   • Celiachia (in remissione con dieta priva di glutine è accettabile)
   • Rimozione chirurgica di una lunghezza significativa dell'intestino

   viii. Disturbo convulsivo attivo (incluso controllato con farmaci antiepilettici)

   ix. Malattie psichiatriche che causano compromissione funzionale che...

   • Sono o sono stati scompensati entro 1 anno dallo screening e/o

   • Richiede l'uso di farmaci antipsicotici antidopaminergici, inibitori delle monoaminossidasi, antidepressivi triciclici o litio

     X. Altre endocrinopatie:

   • Sindrome di Cushing (va bene se considerata in remissione dopo il trattamento, a condizione che non siano richiesti corticosteroidi esogeni o altri trattamenti in corso)
   • Insufficienza surrenalica
   • Aldosteronismo primario

   • Malattia della tiroide

     • Ipotiroidismo se TSH ≥ 10 mIU/L, con o senza trattamento
     • Ipertiroidismo (TSH < LLN), con o senza trattamento

   xi. Malattia tromboembolica venosa (trombosi venosa profonda o embolia polmonare) o qualsiasi uso richiesto di anticoagulanti terapeutici

   xii. Disturbi della coagulazione, anche dovuti ad anticoagulazione o anemia significativa (vedi sopra)

   XIII. Disautonomia, inclusa la post-vagotomia

   xiv. Malignità attiva o neoplasia benigna ormonalmente attiva, ad eccezione delle indennità per:

   • Cancro della pelle non melanoma
   • Carcinoma tiroideo differenziato (solo stadio AJCC I)
8. Preoccupazione clinica per un aumentato rischio di sovraccarico di volume, anche a causa di farmaci e/o problemi cardiaci/epatici/renali, come sopra elencati
9. Preoccupazione clinica per l'aumento del rischio di ipokaliemia, incluso il basso contenuto di potassio nei laboratori di screening (cioè al di sotto del limite inferiore della norma), l'uso di determinati farmaci o qualsiasi condizione medica sopra elencata

10. Uso di determinati farmaci attualmente o entro 90 giorni prima dello screening:

    io. Farmaci prescritti utilizzati per una qualsiasi delle indicazioni nell'elenco precedente (§5.3.7) delle condizioni escluse, o il loro uso entro 90 giorni prima dello screening, ad eccezione delle indennità per:

    • Trattamento con levotiroxina dell'ipotiroidismo, se TSH < 10 mIU L-1 allo screening

    • Uso di farmaci prescritti per indicazioni diverse dalle diagnosi/scopi di esclusione sopra elencati (ad es. farmaci antiepilettici usati per indicazioni non convulsive, inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACEi)/bloccanti del recettore dell'angiotensina (ARB) usati per l'ipertensione non complicata piuttosto che per il cuore congestizio fallimento, ecc.)

      •• Si noti, come sopra, che i farmaci antidiabetici per qualsiasi indicazione entro 90 giorni dallo screening sono esclusi ii. Diuretici tiazidici, diuretici dell'ansa o beta-bloccanti per qualsiasi indicazione

    • Si noti, come sopra, che altri farmaci antiipertensivi (ad es. ACEi/ARB, calcio-antagonisti, alfa-bloccanti puri) iii. Corticosteroidi orali o parenterali (a una dose superiore a 5 mg di prednisone al giorno o equivalente) per più di 3 giorni nei 90 giorni precedenti; sono consentite formulazioni topiche e inalate iv. Fludrocortisone v. Oppioidi diversi dal destrometorfano per la tosse

11. Storia di chirurgia per la perdita di peso (bariatrica), tra cui:

    io. Fascia addominale regolabile ii. Gastrectomia a manica verticale iii. Bypass gastrico Roux-en-Y iv. Deviazione biliopancreatica

12. Preoccupazione clinica per abuso di alcol, inclusa una storia recente documentata o fosfatidiletanolo ≥ 0,05 µmol/L allo screening e/o rapporto del partecipante di consumare regolarmente più di 2 drink al giorno per i maschi o 1 drink al giorno per le femmine.
13. Test antidroga sulle urine positivo
14. Storia di infezione grave o malattia febbrile in corso entro 30 giorni dallo screening
15. Qualsiasi altra malattia, condizione o valore di laboratorio che, secondo l'opinione dello sperimentatore, esporrebbe il partecipante a un rischio inaccettabile e/o interferirebbe con l'analisi dei dati dello studio.
16. Allergia/ipersensibilità nota a qualsiasi componente delle formulazioni del medicinale (inclusa soia o latticini), apparecchiature per infusione endovenosa, plastica, adesivo o silicone, anamnesi di reazioni nel sito di infusione con somministrazione endovenosa di altri medicinali o allergia/ipersensibilità clinicamente importante in corso a giudizio dall'investigatore.
17. Iscrizione concomitante a un altro studio clinico di qualsiasi terapia farmacologica sperimentale entro 6 mesi prima dello screening o entro 5 emivite di un agente sperimentale, a seconda di quale sia il più lungo.