En randomisert, dobbeltblind, parallell gruppe, placebokontrollert, 4-ukers, fase II-studie for å evaluere effekten av AZD4604 på luftveisbetennelse og biomarkører hos voksne med astma (ARTEMISIA)

Inklusjonskriterier:

• Dokumentert legediagnostisert astma ≥ 12 måneder før screening (besøk 1).
• Deltakere behandlet med middels til høy dose ICS i kombinasjon med LABA i en stabil dose i minst 2 måneder før besøk 1 (ICS kan inneholdes i et ICS-LABA fast dose kombinasjonsprodukt eller som separate inhalerte produkter regelmessig tatt sammen ). Behandling med ytterligere astmakontrollerende terapier (f.eks. langtidsvirkende muskarinantagonist, leukotrienreseptorantagonist) i en stabil dose ≥ 2 måneder før besøk 1 er tillatt. Behandling med vedlikeholdssystemiske kortikosteroider (orale eller injiserbare) er ikke tillatt.
• En dokumentert historie med ≥ 1 alvorlig astmaforverring innen 1 år før besøk 1 eller ACQ-6 ≥ 1,5 ved besøk 1. En alvorlig astmaforverring er definert som en forverring av astma som fører til en sykehusinnleggelse (definert som innleggelse i døgninstitusjon og/eller utredning og behandling i helseinstitusjon i ≥ 24 timer) på grunn av astma.
• Morgen før BD FEV1 ≥ 60 % spådd ved besøk 1.
• Kunne utføre akseptabel lungefunksjonstesting for FEV1 i henhold til American Thoracic Society/ European Respiratory Society (ATS/ERS) 2019 akseptabilitetskriterier.
• Kan og har lyst til å utføre bronkoskopi. Det skal ikke være noen absolutte kontraindikasjoner for bronkoskopi som beskrevet i bronkoskopihåndboken.
• Dokumentert bevis på astma i de 5 årene frem til eller med besøk 1.
• Kunne og villige til å overholde kravene i protokollen, inkludert evne til å lese, skrive, være flytende i det oversatte språket i alle deltakervendte spørreskjemaer som brukes på studiestedet, og bruke elektroniske enheter, for eksempel elektroniske pasientrapporterte utfall (ePRO) enhet og spirometer.
• Kroppsvekt ≥ 40 kg og kroppsmasseindeks < 35 kg/m2.
• Alle kvinner må ha et negativt serumgraviditetstestresultat ved besøk 1.
• Kvinner som ikke er i fertil alder er definert som kvinner som enten er permanent sterilisert (hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi), eller som er postmenopausale.
• Alle FOCBP som er seksuelt aktive med en ikke-sterilisert mannlig partner må godta å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode.

Ekskluderingskriterier:

• En alvorlig astmaforverring innen 8 uker før besøk 1.
• Historie med reaktivering av herpes zoster (helvetesild).
• Andre klinisk viktige lungesykdommer enn astma, f.eks. aktiv lungeinfeksjon, kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), bronkiektasi, lungefibrose, cystisk fibrose, hypoventilasjonssyndrom assosiert med fedme, lungekreft, anamnese eller planlagt lungelobektomi, alfa-1 anti- trypsinmangel, primær ciliær dyskinesi, Churg-Strauss syndrom, allergisk bronkopulmonal aspergillose og hypereosinofilt syndrom.
• Enhver lidelse, inkludert, men ikke begrenset til, kardiovaskulær, gastrointestinal, lever, nyre, nevrologisk, muskel-skjelett, smittsom, endokrin, metabolsk, hematologisk, psykiatrisk eller større fysisk svekkelse som ikke er stabil etter etterforskerens oppfatning.
• Enhver klinisk signifikant hjerte- eller cerebrovaskulær sykdom.
• Historie med venøs tromboembolisme.
• Deltakere med en nylig historie med, eller som har en positiv test for, infeksiøs hepatitt eller uforklarlig gulsott, eller deltakere som har blitt behandlet for hepatitt B, hepatitt C eller humant immunsviktvirus (HIV). Positivitet for hepatitt B-virus (HBV) overflateantigen er en grunn til ekskludering.
• Nåværende eller tidligere historie med alkohol- eller narkotikamisbruk (inkludert marihuana), som bedømt av etterforskeren. Positivt medikamentscreeningsresultat som ikke kan rettferdiggjøres av deltakerens medisinske historie og dens relevante behandling (reseptfri produkt eller gyldig resept), eller historie med eller nåværende alkohol- eller narkotikamisbruk (inkludert marihuana og marihuana-holdige gyldige resepter), som bedømt av etterforskeren.
• Anamnese med annen malignitet enn overfladisk basalcellekarsinom.
• Behandling med systemisk kortikosteroid (kortvarig eller vedlikeholdsmessig) bruk innen 8 uker (oral) eller 12 uker (intramuskulær) før besøk 1.
• Enhver immunsuppressiv behandling (inkludert hydroksyklorokin, metotreksat, cyklosporin og takrolimus) innen 12 uker før besøk 1.
• Behandling med markedsførte biologiske midler inkludert benralizumab, mepolizumab, reslizumab, omalizumab, dupilumab og tezepelumab innen 6 måneder eller 5 halveringstider etter besøk 1, avhengig av hva som er lengst.
• Inhalert kortikosteroid pluss hurtigvirkende β2-agonist som redningsmedisin (f.eks. Symbicort, Fostair eller Airsupra Maintenance and Reliever Treatment) er ikke tillatt 30 dager før besøk 1, under screening, innkjøring og baselineperioder, gjennom hele behandlingsperioden , og helst inntil 1 uke etter siste administrering av IMP.
• Levende, svekkede eller mRNA-vaksiner innen 4 uker etter besøk 1.
• Immunglobulinbehandling eller blodprodukter innen 4 uker etter besøk 1.
• All immunterapi innen 6 måneder etter besøk 1, bortsett fra stabil vedlikeholdsdose allergenspesifikk immunterapi startet minst 4 uker før besøk 1 og forventes å fortsette til slutten av oppfølgingsperioden.
• Antikoagulanter (inkludert vitamin K-antagonister og faktor Xa-hemmere). Blodplatehemmende midler er tillatt dersom etterforskeren mener de trygt kan holdes tilbake i 7 dager før prosedyren.
• Deltakere med kjent overfølsomhet overfor AZD4604 eller noen av hjelpestoffene i produktet.
• Unormale funn identifisert ved fysisk undersøkelse, EKG eller laboratorietesting inkluderer, men ikke begrenset til: Alaninaminotransferase/transaminase (ALT) eller aspartataminotransferase/transaminase ASAT ≥ 1,5 × øvre normalgrense (ULN), Total bilirubin (TBL) ≥ ULN (med mindre på grunn av kjent Gilberts sykdom), bevis på kronisk leversykdom, International Normalized Ratio (INR) > 1,5, blodplateantall < 150 000 per mikroliter, Unormale vitale tegn, etter 5 minutters liggende eller sittende hvile (bekreftet med 1 kontrollert måling) , definert som et av følgende: Systolisk blodtrykk (BP) < 80 mmHg eller ≥ 150 mmHg, Diastolisk BP < 50 mmHg eller ≥ 95 mmHg, Puls < 50 bpm eller > 100 bpm, Tegn på lungeødem eller volumoverbelastning, Evt. klinisk signifikante rytme-, lednings- eller morfologiske abnormiteter i EKG inkludert, men ikke begrenset til, QT-intervall korrigert med Fridericias formel (QTcF) > 450 ms.

Kun for kvinnelige deltakere - for øyeblikket gravid (bekreftet med positiv graviditetstest) eller ammer.

• Nåværende røykere eller deltakere med røykehistorie ≥ 10 pakkeår.
• Deltakere med kjent langtidseksponering for yrkesrelatert asbest, silika, radon, tungmetaller og polysykliske aromatiske hydrokarboner.
• Positiv førstegrads familiehistorie med primær lungekreft.
• Positiv urin-kotinintest ved besøk 1 og på et hvilket som helst tidspunkt gjennom hele studien.
• Større kirurgi innen 8 uker før besøk 1, eller planlagt kirurgi, større tannbehandling eller sykehusinnleggelse under screening, behandling eller oppfølgingsperioder.