Uno studio randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, controllato con placebo, di 4 settimane, di fase II per valutare l'effetto di AZD4604 sull'infiammazione delle vie aeree e sui biomarcatori negli adulti con asma (ARTEMISIA)

Criterio di inclusione:

• Asma documentato e diagnosticato dal medico ≥ 12 mesi prima dello screening (Visita 1).
• Partecipanti trattati con ICS a dose medio-alta in combinazione con LABA a dose stabile per almeno 2 mesi prima della Visita 1 (l'ICS può essere contenuto all'interno di un prodotto di combinazione a dose fissa ICS-LABA o come prodotti inalatori separati regolarmente assunti insieme ). È consentito il trattamento con terapie aggiuntive per il controllo dell'asma (ad esempio, antagonisti muscarinici a lunga durata d'azione, antagonisti dei recettori dei leucotrieni) a una dose stabile ≥ 2 mesi prima della Visita 1. Il trattamento con corticosteroidi sistemici di mantenimento (orali o iniettabili) non è consentito.
• Una storia documentata di ≥ 1 riacutizzazione grave dell'asma entro 1 anno prima della Visita 1 o ACQ-6 ≥ 1,5 alla Visita 1. Una riacutizzazione grave dell’asma è definita come un peggioramento dell’asma che porta ad un ricovero ospedaliero (definito come ricovero in una struttura ospedaliera e/o valutazione e trattamento in una struttura sanitaria per ≥ 24 ore) a causa dell’asma.
• FEV1 pre-BD mattutino ≥ 60% previsto alla Visita 1.
• In grado di eseguire test di funzionalità polmonare accettabili per FEV1 secondo i criteri di accettabilità 2019 dell'American Thoracic Society/European Respiratory Society (ATS/ERS).
• In grado e disposto a sottoporsi a broncoscopia. Non dovrebbero esserci controindicazioni assolute alla broncoscopia come delineato nel manuale della broncoscopia.
• Evidenza documentata di asma nei 5 anni fino alla Visita 1 inclusa.
• In grado e disposto a soddisfare i requisiti del protocollo, inclusa la capacità di leggere, scrivere, essere fluente nella lingua tradotta di tutti i questionari rivolti ai partecipanti utilizzati nel sito di studio e utilizzare dispositivi elettronici, ad esempio, risultati elettronici riportati dai pazienti (ePRO) dispositivo e spirometro.
• Peso corporeo ≥ 40 kg e indice di massa corporea < 35 kg/m2.
• Tutte le donne devono avere un risultato negativo del test di gravidanza sul siero alla Visita 1.
• Sono definite donne non in età fertile le donne che sono state sterilizzate in modo permanente (isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale) o che sono in postmenopausa.
• Tutte le FOCBP che sono sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace.

Criteri di esclusione:

• Una grave riacutizzazione dell'asma nelle 8 settimane precedenti la Visita 1.
• Storia di riattivazione dell'herpes zoster (fuoco di Sant'Antonio).
• Malattia polmonare clinicamente importante diversa dall'asma, ad esempio, infezione polmonare attiva, broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), bronchiectasie, fibrosi polmonare, fibrosi cistica, sindrome da ipoventilazione associata a obesità, cancro ai polmoni, anamnesi o lobectomia polmonare pianificata, anti-alfa-1 deficit di tripsina, discinesia ciliare primaria, sindrome di Churg-Strauss, aspergillosi broncopolmonare allergica e sindrome ipereosinofila.
• Qualsiasi disturbo, incluso, ma non limitato a, cardiovascolare, gastrointestinale, epatico, renale, neurologico, muscolo-scheletrico, infettivo, endocrino, metabolico, ematologico, psichiatrico o grave compromissione fisica che non è stabile secondo il parere dello sperimentatore.
• Qualsiasi malattia cardiaca o cerebrovascolare clinicamente significativa.
• Storia di tromboembolismo venoso.
• Partecipanti con una storia recente di o che hanno un test positivo per epatite infettiva o ittero inspiegabile o partecipanti che sono stati trattati per l'epatite B, l'epatite C o il virus dell'immunodeficienza umana (HIV). La positività all'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBV) è motivo di esclusione.
• Storia attuale o precedente di abuso di alcol o droghe (compresa la marijuana), a giudizio dell'investigatore. Risultato positivo allo screening farmacologico che non può essere giustificato dall'anamnesi medica del partecipante e dal relativo trattamento (prodotto da banco o una prescrizione valida), o da storia o attuale abuso di alcol o droghe (inclusa marijuana e prescrizioni valide contenenti marijuana), come giudicato dall'investigatore.
• Anamnesi di tumore maligno diverso dal carcinoma basocellulare superficiale.
• Trattamento con corticosteroidi sistemici (a breve termine o di mantenimento) da utilizzare entro 8 settimane (orale) o 12 settimane (intramuscolare) prima della Visita 1.
• Qualsiasi terapia immunosoppressiva (inclusi idrossiclorochina, metotrexato, ciclosporina e tacrolimus) nelle 12 settimane precedenti la Visita 1.
• Trattamento con farmaci biologici commercializzati tra cui benralizumab, mepolizumab, reslizumab, omalizumab, dupilumab e tezepelumab entro 6 mesi o 5 emivite dalla Visita 1, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
• I corticosteroidi inalatori più β2-agonisti ad azione rapida come farmaco di salvataggio (ad es. Symbicort, Fostair o Airsupra Maintenance and Reliever Treatment) non sono consentiti 30 giorni prima della Visita 1, durante i periodi di screening, run-in e basale, durante tutto il periodo di trattamento e preferibilmente fino a 1 settimana dopo l'ultima somministrazione dell'IMP.
• Vaccini vivi, attenuati o mRNA entro 4 settimane dalla Visita 1.
• Terapia immunoglobulinica o emoderivati ​​entro 4 settimane dalla Visita 1.
• Qualsiasi immunoterapia entro 6 mesi dalla Visita 1, ad eccezione dell'immunoterapia allergene-specifica con dose di mantenimento stabile iniziata almeno 4 settimane prima della Visita 1 e che dovrebbe continuare fino alla fine del periodo di follow-up.
• Anticoagulanti (compresi gli antagonisti della vitamina K e gli inibitori del fattore Xa). Gli agenti antipiastrinici sono consentiti se, a giudizio dello sperimentatore, possono essere tranquillamente sospesi per 7 giorni prima della procedura.
• Partecipanti con ipersensibilità nota all'AZD4604 o ad uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto.
• Risultati anomali identificati all'esame fisico, all'ECG o ai test di laboratorio includono, ma non sono limitati a: Alanina aminotransferasi/transaminasi (ALT) o aspartato aminotransferasi/transaminasi AST ≥ 1,5 × limite superiore della norma (ULN), Bilirubina totale (TBL) ≥ ULN (a meno che non sia dovuto a malattia di Gilbert nota), Evidenza di malattia epatica cronica, Rapporto internazionale normalizzato (INR) > 1,5, Conta piastrinica < 150.000 per microlitro, Segni vitali anormali, dopo 5 minuti di riposo supino o seduto (confermato da 1 misurazione controllata) , definito come uno dei seguenti: pressione sanguigna sistolica (PA) < 80 mmHg o ≥ 150 mmHg, pressione arteriosa diastolica < 50 mmHg o ≥ 95 mmHg, polso < 50 bpm o > 100 bpm, segni di edema polmonare o sovraccarico di volume, qualsiasi anomalie del ritmo, della conduzione o della morfologia clinicamente significative nell'ECG, incluso ma non limitato all'intervallo QT corretto utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) > 450 ms.

Solo per partecipanti di sesso femminile - attualmente in gravidanza (confermata con test di gravidanza positivo) o in allattamento.

• Fumatori attuali o partecipanti con storia di fumo ≥ 10 pacchetti-anno.
• Partecipanti con una nota esposizione professionale a lungo termine ad amianto, silice, radon, metalli pesanti e idrocarburi policiclici aromatici.
• Anamnesi familiare positiva di primo grado per tumore polmonare primario.
• Test positivo della cotinina nelle urine alla Visita 1 e in qualsiasi momento durante lo studio.
• Intervento chirurgico maggiore nelle 8 settimane precedenti la Visita 1 o intervento chirurgico ospedaliero programmato, procedura odontoiatrica maggiore o ricovero ospedaliero durante i periodi di screening, trattamento o follow-up.