Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, 4 weken durende fase II-studie in parallelle groepen om het effect van AZD4604 op luchtwegontsteking en biomarkers bij volwassenen met astma te evalueren (ARTEMISIA)

Inclusiecriteria:

• Gedocumenteerd, door een arts gediagnosticeerd astma ≥ 12 maanden voorafgaand aan de screening (bezoek 1).
• Deelnemers behandeld met een middelhoge tot hoge dosis ICS in combinatie met LABA in een stabiele dosis gedurende ten minste 2 maanden voorafgaand aan bezoek 1 (de ICS kan worden opgenomen in een ICS-LABA-combinatieproduct met een vaste dosis of als afzonderlijke inhalatieproducten die regelmatig samen worden ingenomen ). Behandeling met aanvullende astmacontroletherapieën (bijv. langwerkende muscarineantagonisten, leukotrieenreceptorantagonisten) in een stabiele dosis ≥ 2 maanden voorafgaand aan bezoek 1 is toegestaan. Behandeling met systemische onderhoudscorticosteroïden (oraal of injecteerbaar) is niet toegestaan.
• Een gedocumenteerde voorgeschiedenis van ≥ 1 ernstige astma-exacerbatie binnen 1 jaar voorafgaand aan bezoek 1 of ACQ-6 ≥ 1,5 bij bezoek 1. Een ernstige astma-exacerbatie wordt gedefinieerd als een verergering van astma die leidt tot een ziekenhuisopname (gedefinieerd als opname in een intramurale instelling en/of evaluatie en behandeling in een zorginstelling gedurende ≥ 24 uur) vanwege astma.
• Ochtend pre-BD FEV1 ≥ 60% voorspeld bij bezoek 1.
• In staat om aanvaardbare longfunctietesten uit te voeren voor FEV1 volgens de aanvaardbaarheidscriteria van de American Thoracic Society/European Respiratory Society (ATS/ERS) 2019.
• In staat en bereid bronchoscopie uit te voeren. Er mogen geen absolute contra-indicaties zijn voor bronchoscopie, zoals beschreven in de bronchoscopiehandleiding.
• Gedocumenteerd bewijs van astma in de 5 jaar tot of met bezoek 1.
• In staat en bereid om te voldoen aan de vereisten van het protocol, inclusief het vermogen om te lezen en schrijven, vloeiend te zijn in de vertaalde taal van alle op deelnemers gerichte vragenlijsten die op de onderzoekslocatie worden gebruikt, en om elektronische apparaten te gebruiken, bijvoorbeeld elektronische door de patiënt gerapporteerde uitkomsten (ePRO) apparaat en spirometer.
• Lichaamsgewicht ≥ 40 kg en body mass index < 35 kg/m2.
• Alle vrouwtjes moeten bij bezoek 1 een negatief serumzwangerschapstestresultaat hebben.
• Onder vrouwen die niet vruchtbaar zijn, worden vrouwen verstaan ​​die ofwel permanent gesteriliseerd zijn (hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie), ofwel postmenopauzaal zijn.
• Alle FOCBP's die seksueel actief zijn met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner moeten akkoord gaan met het gebruik van één zeer effectieve anticonceptiemethode.

Uitsluitingscriteria:

• Een ernstige astma-exacerbatie binnen 8 weken voorafgaand aan bezoek 1.
• Geschiedenis van herpes zoster-reactivatie (gordelroos).
• Klinisch belangrijke longziekte anders dan astma, bijv. actieve longinfectie, chronische obstructieve longziekte (COPD), bronchiëctasie, longfibrose, cystische fibrose, hypoventilatiesyndroom geassocieerd met obesitas, longkanker, voorgeschiedenis of geplande longlobectomie, alfa-1 anti- trypsinedeficiëntie, primaire ciliaire dyskinesie, Churg-Strauss-syndroom, allergische bronchopulmonale aspergillose en hyper-eosinofiel syndroom.
• Elke aandoening, inclusief, maar niet beperkt tot, cardiovasculaire, gastro-intestinale, lever-, nier-, neurologische, musculoskeletale, infectieuze, endocriene, metabolische, hematologische, psychiatrische of ernstige fysieke stoornissen die naar de mening van de onderzoeker niet stabiel zijn.
• Elke klinisch significante hart- of cerebrovasculaire ziekte.
• Geschiedenis van veneuze trombo-embolie.
• Deelnemers met een recente voorgeschiedenis van, of die positief zijn getest op, infectieuze hepatitis of onverklaarde geelzucht, of deelnemers die zijn behandeld voor hepatitis B, hepatitis C of het humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Positiviteit voor het oppervlakteantigeen van het hepatitis B-virus (HBV) is een reden voor uitsluiting.
• Huidige of eerdere geschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik (inclusief marihuana), zoals beoordeeld door de onderzoeker. Positief resultaat van de drugsscreening dat niet kan worden gerechtvaardigd door de medische geschiedenis van de deelnemer en de relevante behandeling ervan (zonder recept verkrijgbaar product of een geldig recept), of een geschiedenis van of huidig ​​alcohol- of drugsmisbruik (inclusief marihuana en marihuana-bevattende geldige recepten), zoals beoordeeld door de onderzoeker.
• Voorgeschiedenis van maligniteit anders dan oppervlakkig basaalcelcarcinoom.
• Behandeling met systemische corticosteroïden (kortdurend of onderhoudsbehandeling) binnen 8 weken (oraal) of 12 weken (intramusculair) vóór bezoek 1.
• Elke immunosuppressieve therapie (inclusief hydroxychloroquine, methotrexaat, cyclosporine en tacrolimus) binnen 12 weken voorafgaand aan bezoek 1.
• Behandeling met op de markt gebrachte biologische geneesmiddelen, waaronder benralizumab, mepolizumab, reslizumab, omalizumab, dupilumab en tezepelumab binnen 6 maanden of 5 halfwaardetijden na bezoek 1, afhankelijk van wat het langst is.
• Inhalatiecorticosteroïden plus snelwerkende β2-agonisten als noodmedicatie (bijv. Symbicort, Fostair of Airsupra Onderhouds- en Relieverbehandeling) zijn niet toegestaan ​​30 dagen vóór bezoek 1, tijdens screening, inloop- en basislijnperioden, gedurende de gehele behandelingsperiode. en bij voorkeur tot 1 week na de laatste toediening van het IMP.
• Levende, verzwakte of mRNA-vaccins binnen 4 weken na bezoek 1.
• Immunoglobulinetherapie of bloedproducten binnen 4 weken na bezoek 1.
• Elke immunotherapie binnen 6 maanden na bezoek 1, met uitzondering van allergeenspecifieke immunotherapie met een stabiele onderhoudsdosis, begon ten minste 4 weken vóór bezoek 1 en zal naar verwachting doorgaan tot het einde van de follow-upperiode.
• Anticoagulantia (waaronder vitamine K-antagonisten en factor Xa-remmers). Bloedplaatjesaggregatieremmers zijn toegestaan ​​als deze naar het oordeel van de onderzoeker veilig kunnen worden achterwege gelaten gedurende 7 dagen voorafgaand aan de procedure.
• Deelnemers met een bekende overgevoeligheid voor AZD4604 of één van de hulpstoffen van het product.
• Abnormale bevindingen vastgesteld bij lichamelijk onderzoek, ECG of laboratoriumtests omvatten, maar zijn niet beperkt tot: alanineaminotransferase/transaminase (ALT) of aspartaataminotransferase/transaminase ASAT ≥ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN), totaal bilirubine (TBL) ≥ ULN (tenzij vanwege bekende ziekte van Gilbert), Bewijs van chronische leverziekte, International Normalised Ratio (INR) > 1,5, Aantal bloedplaatjes < 150.000 per microliter, Abnormale vitale functies, na 5 minuten liggende of zittende rust (bevestigd door 1 gecontroleerde meting) , gedefinieerd als een van de volgende: Systolische bloeddruk (BP) < 80 mmHg of ≥ 150 mmHg, Diastolische bloeddruk < 50 mmHg of ≥ 95 mmHg, Pols < 50 bpm of > 100 bpm, Tekenen van longoedeem of volumeoverbelasting, Elke klinisch significante ritme-, geleidings- of morfologische afwijkingen in het ECG, inclusief maar niet beperkt tot QT-interval gecorrigeerd met behulp van de Fridericia-formule (QTcF) > 450 ms.

Alleen voor vrouwelijke deelnemers - die momenteel zwanger zijn (bevestigd door een positieve zwangerschapstest) of borstvoeding geven.

• Huidige rokers of deelnemers met een rookgeschiedenis ≥ 10 pakjaren.
• Deelnemers met een bekende langdurige blootstelling aan asbest op het werk, silica, radon, zware metalen en polycyclische aromatische koolwaterstoffen.
• Positieve eerstegraads familiegeschiedenis van primaire longkanker.
• Positieve urinecotininetest bij bezoek 1 en op elk tijdstip tijdens het onderzoek.
• Grote operatie binnen 8 weken voorafgaand aan bezoek 1, of geplande intramurale operatie, grote tandheelkundige ingreep of ziekenhuisopname tijdens screening, behandeling of follow-upperiodes.