En randomiserad, dubbelblind, parallell grupp, placebokontrollerad, 4-veckors, fas II-studie för att utvärdera effekten av AZD4604 på luftvägsinflammation och biomarkörer hos vuxna med astma (ARTEMISIA)

Inklusionskriterier:

• Dokumenterad läkare diagnostiserad astma ≥ 12 månader före screening (besök 1).
• Deltagare som behandlats med medel till hög dos ICS i kombination med LABA i en stabil dos i minst 2 månader före besök 1 (ICS kan ingå i en ICS-LABA fast doskombinationsprodukt eller som separata inhalationsprodukter som regelbundet tas tillsammans ). Behandling med ytterligare astmakontrollerande behandlingar (t.ex. långverkande muskarinantagonist, leukotrienreceptorantagonist) i en stabil dos ≥ 2 månader före besök 1 är tillåten. Behandling med systemiska underhållskortikosteroider (orala eller injicerbara) är inte tillåten.
• En dokumenterad historia av ≥ 1 allvarlig astmaexacerbation inom 1 år före besök 1 eller ACQ-6 ≥ 1,5 vid besök 1. En allvarlig astmaexacerbation definieras som en försämring av astma som leder till en sluten sjukhusvistelse (definierad som inläggning på en slutenvårdsavdelning och/eller utvärdering och behandling på en vårdinrättning i ≥ 24 timmar) på grund av astma.
• Morgon pre-BD FEV1 ≥ 60 % förutspått vid besök 1.
• Kan utföra acceptabel lungfunktionstestning för FEV1 enligt American Thoracic Society/ European Respiratory Society (ATS/ERS) 2019 acceptanskriterier.
• Kan och vill utföra bronkoskopi. Det bör inte finnas några absoluta kontraindikationer för bronkoskopi som beskrivs i bronkoskopihandboken.
• Dokumenterade tecken på astma under de 5 åren fram till eller inklusive besök 1.
• Kunna och vilja följa protokollets krav inklusive förmåga att läsa, skriva, behärska det översatta språket flytande i alla deltagarinriktade frågeformulär som används på studieplatsen och använda elektroniska enheter, t.ex. elektroniska patientrapporterade resultat (ePRO) enhet och spirometer.
• Kroppsvikt ≥ 40 kg och body mass index < 35 kg/m2.
• Alla honor måste ha ett negativt serumgraviditetstest vid besök 1.
• Kvinnor som inte är i fertil ålder definieras som kvinnor som antingen är permanent steriliserade (hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi) eller som är postmenopausala.
• Alla FOCBP som är sexuellt aktiva med en icke-steriliserad manlig partner måste gå med på att använda en mycket effektiv preventivmetod.

Exklusions kriterier:

• En allvarlig astmaexacerbation inom 8 veckor före besök 1.
• Historik av reaktivering av herpes zoster (bältros).
• Andra kliniskt viktiga lungsjukdomar än astma, t.ex. aktiv lunginfektion, kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL), bronkiektasis, lungfibros, cystisk fibros, hypoventilationssyndrom associerat med fetma, lungcancer, historia eller planerad lunglobektomi, alfa-1 anti- trypsinbrist, primär ciliär dyskinesi, Churg-Strauss syndrom, allergisk bronkopulmonell aspergillos och hypereosinofilt syndrom.
• Alla störningar, inklusive, men inte begränsat till, kardiovaskulära, gastrointestinala, lever-, njur-, neurologiska, muskuloskeletala, infektiösa, endokrina, metaboliska, hematologiska, psykiatriska eller större fysiska nedsättningar som inte är stabila enligt utredarens åsikt.
• Alla kliniskt signifikanta hjärt- eller cerebrovaskulära sjukdomar.
• Historik av venös tromboembolism.
• Deltagare med en ny historia av, eller som har ett positivt test för, infektiös hepatit eller oförklarlig gulsot, eller deltagare som har behandlats för hepatit B, hepatit C eller humant immunbristvirus (HIV). Positivitet för ytantigen för hepatit B-virus (HBV) är ett skäl till uteslutning.
• Aktuell eller tidigare historia av alkohol- eller drogmissbruk (inklusive marijuana), enligt bedömningen av utredaren. Positiva drogscreeningsresultat som inte kan motiveras av deltagarens medicinska historia och dess relevanta behandling (receptfria produkter eller ett giltigt recept), eller historia av eller aktuellt alkohol- eller drogmissbruk (inklusive marijuana och marijuana-innehållande giltiga recept), som bedömd av utredaren.
• Historik av annan malignitet än ytlig basalcellscancer.
• Behandling med systemisk kortikosteroid (kortvarig eller underhållsbehandling) inom 8 veckor (oralt) eller 12 veckor (intramuskulärt) före besök 1.
• All immunsuppressiv behandling (inklusive hydroxiklorokin, metotrexat, ciklosporin och takrolimus) inom 12 veckor före besök 1.
• Behandling med marknadsförda biologiska läkemedel inklusive benralizumab, mepolizumab, reslizumab, omalizumab, dupilumab och tezepelumab inom 6 månader eller 5 halveringstider efter besök 1, beroende på vilket som är längst.
• Inhalerad kortikosteroid plus snabbverkande β2-agonist som räddningsmedicin (t.ex. Symbicort, Fostair eller Airsupra Maintenance and Reliever Treatment) är inte tillåtet 30 dagar före besök 1, under screening-, inkörnings- och baslinjeperioder, under hela behandlingsperioden och helst till 1 vecka efter den sista administreringen av IMP.
• Levande, försvagade eller mRNA-vacciner inom 4 veckor efter besök 1.
• Immunglobulinbehandling eller blodprodukter inom 4 veckor efter besök 1.
• All immunterapi inom 6 månader efter besök 1, med undantag för stabil underhållsdos allergenspecifik immunterapi startade minst 4 veckor före besök 1 och förväntas fortsätta till slutet av uppföljningsperioden.
• Antikoagulantia (inklusive vitamin K-antagonister och faktor Xa-hämmare). Trombocytdödande medel är tillåtna om de enligt utredaren säkert kan hållas tillbaka i 7 dagar före proceduren.
• Deltagare med känd överkänslighet mot AZD4604 eller något av produktens hjälpämnen.
• Onormala fynd som identifierats vid fysisk undersökning, EKG eller laboratorietester inkluderar, men inte begränsat till: Alaninaminotransferas/transaminas (ALT) eller aspartataminotransferas/transaminas ASAT ≥ 1,5 × övre normalgräns (ULN), Total bilirubin (TBL) ≥ ULN (om det inte beror på känd Gilberts sjukdom), tecken på kronisk leversjukdom, International Normalized Ratio (INR) > 1,5, Trombocytantal < 150 000 per mikroliter, Onormala vitala tecken, efter 5 minuters liggande eller sittande vila (bekräftat med 1 kontrollerad mätning) , definierat som något av följande: systoliskt blodtryck (BP) < 80 mmHg eller ≥ 150 mmHg, diastoliskt blodtryck < 50 mmHg eller ≥ 95 mmHg, Puls < 50 bpm eller > 100 bpm, Tecken på lungödem eller volymöverbelastning, Eventuellt kliniskt signifikanta rytm-, lednings- eller morfologiska avvikelser i EKG inklusive men inte begränsat till QT-intervall korrigerat med Fridericias formel (QTcF) > 450 ms.

Endast för kvinnliga deltagare - för närvarande gravid (bekräftat med positivt graviditetstest) eller ammar.

• Aktuella rökare eller deltagare med rökhistoria ≥ 10 pack-år.
• Deltagare med en känd långtidsexponering för yrkesmässig asbest, kiseldioxid, radon, tungmetaller och polycykliska aromatiska kolväten.
• Positiv, första gradens familjehistoria av primär lungcancer.
• Positivt urinkotinintest vid besök 1 och när som helst under hela studien.
• Stor operation inom 8 veckor före besök 1, eller planerad slutenvårdsoperation, större tandingrepp eller sjukhusvistelse under screening, behandling eller uppföljningsperioder.