Un estudio de fase II aleatorizado, doble ciego, de grupo paralelo, controlado con placebo, de 4 semanas de duración para evaluar el efecto de AZD4604 sobre la inflamación de las vías respiratorias y los biomarcadores en adultos con asma (ARTEMISIA)

Criterios de inclusión:

• Asma documentada diagnosticada por un médico ≥ 12 meses antes de la evaluación (Visita 1).
• Participantes tratados con dosis medias a altas de ICS en combinación con LABA en una dosis estable durante al menos 2 meses antes de la Visita 1 (los ICS pueden estar contenidos en un producto combinado de dosis fija de ICS-LABA o como productos inhalados separados que se toman juntos regularmente ). Se permite el tratamiento con terapias controladoras del asma adicionales (p. ej., antagonista muscarínico de acción prolongada, antagonista del receptor de leucotrienos) en una dosis estable ≥ 2 meses antes de la Visita 1. No se permite el tratamiento con corticoides sistémicos de mantenimiento (orales o inyectables).
• Un historial documentado de ≥ 1 exacerbación grave del asma en el año anterior a la Visita 1 o ACQ-6 ≥ 1,5 en la Visita 1. Una exacerbación grave del asma se define como un empeoramiento del asma que conduce a una hospitalización (definida como el ingreso a un centro de internación y/o evaluación y tratamiento en un centro de atención médica durante ≥ 24 horas) debido al asma.
• FEV1 matutino pre-BD ≥ 60% previsto en la Visita 1.
• Capaz de realizar pruebas de función pulmonar aceptables para FEV1 según los criterios de aceptabilidad de 2019 de la American Thoracic Society/European Respiratory Society (ATS/ERS).
• Capaz y dispuesto a realizar broncoscopia. No debe haber contraindicaciones absolutas para la broncoscopia como se describe en el manual de broncoscopia.
• Evidencia documentada de asma en los 5 años hasta la Visita 1 inclusive.
• Capaz y dispuesto a cumplir con los requisitos del protocolo, incluida la capacidad de leer, escribir, dominar el idioma traducido de todos los cuestionarios dirigidos a los participantes utilizados en el sitio del estudio y utilizar dispositivos electrónicos, por ejemplo, resultados electrónicos informados por el paciente (ePRO). Dispositivo y espirómetro.
• Peso corporal ≥ 40 kg e índice de masa corporal < 35 kg/m2.
• Todas las mujeres deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero en la Visita 1.
• Las mujeres que no están en edad fértil se definen como mujeres que están esterilizadas permanentemente (histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral) o que son posmenopáusicas.
• Todas las FOCBP que sean sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz.

Criterio de exclusión:

• Una exacerbación grave del asma dentro de las 8 semanas anteriores a la Visita 1.
• Historia de reactivación del herpes zóster (culebrilla).
• Enfermedad pulmonar clínicamente importante distinta del asma, por ejemplo, infección pulmonar activa, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), bronquiectasias, fibrosis pulmonar, fibrosis quística, síndrome de hipoventilación asociado con la obesidad, cáncer de pulmón, antecedentes o lobectomía pulmonar planificada, anti-alfa-1. deficiencia de tripsina, discinesia ciliar primaria, síndrome de Churg-Strauss, aspergilosis broncopulmonar alérgica y síndrome hipereosinofílico.
• Cualquier trastorno, incluidos, entre otros, cardiovascular, gastrointestinal, hepático, renal, neurológico, musculoesquelético, infeccioso, endocrino, metabólico, hematológico, psiquiátrico o deterioro físico importante que no sea estable en opinión del investigador.
• Cualquier enfermedad cardíaca o cerebrovascular clínicamente significativa.
• Historia de tromboembolismo venoso.
• Participantes con antecedentes recientes o que tengan una prueba positiva de hepatitis infecciosa o ictericia inexplicable, o participantes que hayan sido tratados por hepatitis B, hepatitis C o virus de inmunodeficiencia humana (VIH). La positividad para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (VHB) es un motivo de exclusión.
• Historial actual o previo de abuso de alcohol o drogas (incluida la marihuana), a juicio del investigador. Resultado positivo de la prueba de detección de drogas que no puede justificarse por el historial médico del participante y su tratamiento relevante (producto sin receta o una receta válida), o el historial o abuso actual de alcohol o drogas (incluida la marihuana y las recetas válidas que contienen marihuana), como juzgado por el investigador.
• Historia de malignidad distinta del carcinoma de células basales superficial.
• Tratamiento con corticosteroides sistémicos (a corto plazo o de mantenimiento) dentro de las 8 semanas (oral) o 12 semanas (intramuscular) antes de la Visita 1.
• Cualquier terapia inmunosupresora (incluidas hidroxicloroquina, metotrexato, ciclosporina y tacrolimus) dentro de las 12 semanas anteriores a la Visita 1.
• Tratamiento con productos biológicos comercializados que incluyen benralizumab, mepolizumab, reslizumab, omalizumab, dupilumab y tezepelumab dentro de los 6 meses o 5 vidas medias posteriores a la Visita 1, lo que sea más largo.
• No se permiten corticosteroides inhalados más agonistas β2 de acción rápida como medicamento de rescate (p. ej., Symbicort, Foster o Airsupra Maintenance and Reliever Treatment) 30 días antes de la Visita 1, durante los períodos de selección, de preinclusión y de referencia, durante todo el período de tratamiento. , y preferiblemente hasta 1 semana después de la última administración del IMP.
• Vacunas vivas, atenuadas o de ARNm dentro de las 4 semanas posteriores a la Visita 1.
• Terapia con inmunoglobulinas o productos sanguíneos dentro de las 4 semanas posteriores a la Visita 1.
• Cualquier inmunoterapia dentro de los 6 meses posteriores a la Visita 1, excepto la inmunoterapia específica con alérgenos en dosis de mantenimiento estable, comenzó al menos 4 semanas antes de la Visita 1 y se espera que continúe hasta el final del período de seguimiento.
• Anticoagulantes (incluidos antagonistas de la vitamina K e inhibidores del factor Xa). Los agentes antiplaquetarios están permitidos si, en opinión del investigador, pueden suspenderse de forma segura durante los 7 días anteriores al procedimiento.
• Participantes con hipersensibilidad conocida al AZD4604 o cualquiera de los excipientes del producto.
• Los hallazgos anormales identificados en el examen físico, ECG o pruebas de laboratorio incluyen, entre otros: Alanina aminotransferasa/transaminasa (ALT) o aspartato aminotransferasa/transaminasa AST ≥ 1,5 × límite superior normal (LSN), Bilirrubina total (TBL) ≥ LSN (a menos que se deba a la enfermedad de Gilbert conocida), evidencia de enfermedad hepática crónica, índice internacional normalizado (INR) > 1,5, recuento de plaquetas < 150.000 por microlitro, signos vitales anormales, después de 5 minutos de reposo en posición supina o sentada (confirmado mediante 1 medición controlada) , definida como cualquiera de los siguientes: Presión arterial sistólica (PA) < 80 mmHg o ≥ 150 mmHg, PA diastólica < 50 mmHg o ≥ 95 mmHg, Pulso < 50 lpm o > 100 lpm, Signos de edema pulmonar o sobrecarga de volumen, Cualquiera anomalías clínicamente significativas del ritmo, la conducción o la morfología en el ECG, incluido, entre otros, el intervalo QT corregido mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) > 450 ms.

Solo para participantes femeninas: actualmente embarazadas (confirmadas con una prueba de embarazo positiva) o en período de lactancia.

• Fumadores actuales o participantes con antecedentes de tabaquismo ≥ 10 paquetes-año.
• Participantes con una exposición laboral conocida a largo plazo al asbesto, sílice, radón, metales pesados ​​e hidrocarburos aromáticos policíclicos.
• Antecedentes familiares positivos de primer grado de cáncer de pulmón primario.
• Prueba de cotinina en orina positiva en la Visita 1 y en cualquier momento durante el estudio.
• Cirugía mayor dentro de las 8 semanas anteriores a la Visita 1, o cirugía planificada para pacientes hospitalizados, procedimiento dental mayor u hospitalización durante los períodos de detección, tratamiento o seguimiento.