Um estudo randomizado, duplo-cego, de grupo paralelo, controlado por placebo, de 4 semanas, de fase II para avaliar o efeito do AZD4604 na inflamação das vias aéreas e biomarcadores em adultos com asma (ARTEMISIA)

Critério de inclusão:

• Asma com diagnóstico médico documentado ≥ 12 meses antes da triagem (Visita 1).
• Participantes tratados com CI de dose média a alta em combinação com LABA em uma dose estável por pelo menos 2 meses antes da Visita 1 (o CI pode estar contido em uma combinação de dose fixa de ICS-LABA ou como produtos inalados separados, tomados regularmente em conjunto ). O tratamento com terapias adicionais de controle da asma (por exemplo, antagonista muscarínico de ação prolongada, antagonista do receptor de leucotrieno) em uma dose estável ≥ 2 meses antes da Visita 1 é permitido. O tratamento com corticosteroides sistêmicos de manutenção (oral ou injetável) não é permitido.
• Uma história documentada de ≥ 1 exacerbação grave de asma no período de 1 ano antes da Visita 1 ou ACQ-6 ≥ 1,5 na Visita 1. Uma exacerbação grave da asma é definida como um agravamento da asma que leva a uma hospitalização (definida como admissão numa unidade de internamento e/ou avaliação e tratamento numa unidade de saúde durante ≥ 24 horas) devido à asma.
• FEV1 pré-BD matinal ≥ 60% do previsto na Visita 1.
• Capaz de realizar testes de função pulmonar aceitáveis ​​para VEF1 de acordo com os critérios de aceitabilidade de 2019 da American Thoracic Society/European Respiratory Society (ATS/ERS).
• Capaz e disposto a realizar broncoscopia. Não deve haver contra-indicações absolutas para a broncoscopia, conforme descrito no manual de broncoscopia.
• Evidência documentada de asma nos 5 anos até ou incluindo a Visita 1.
• Capaz e disposto a cumprir os requisitos do protocolo, incluindo capacidade de ler, escrever, ser fluente no idioma traduzido de todos os questionários direcionados aos participantes usados ​​no local do estudo e usar dispositivos eletrônicos, por exemplo, resultados eletrônicos relatados pelo paciente (ePRO) aparelho e espirômetro.
• Peso corporal ≥ 40 kg e índice de massa corporal < 35 kg/m2.
• Todas as mulheres devem ter um resultado negativo no teste de gravidez sérico na Visita 1.
• Mulheres sem potencial para engravidar são definidas como mulheres que estão permanentemente esterilizadas (histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral) ou que estão na pós-menopausa.
• Todos os FOCBP que são sexualmente activos com um parceiro masculino não esterilizado devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz.

Critério de exclusão:

• Uma exacerbação grave de asma nas 8 semanas anteriores à Visita 1.
• História de reativação do herpes zoster (cobreiro).
• Doença pulmonar clinicamente importante que não seja asma, por exemplo, infecção pulmonar ativa, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), bronquiectasia, fibrose pulmonar, fibrose cística, síndrome de hipoventilação associada à obesidade, câncer de pulmão, história ou lobectomia pulmonar planejada, anti-alfa-1 deficiência de tripsina, discinesia ciliar primária, síndrome de Churg-Strauss, aspergilose broncopulmonar alérgica e síndrome hipereosinofílica.
• Qualquer distúrbio, incluindo, mas não limitado a, cardiovascular, gastrointestinal, hepático, renal, neurológico, músculo-esquelético, infeccioso, endócrino, metabólico, hematológico, psiquiátrico ou deficiência física importante que não seja estável na opinião do investigador.
• Qualquer doença cardíaca ou cerebrovascular clinicamente significativa.
• História de tromboembolismo venoso.
• Participantes com histórico recente ou com teste positivo para hepatite infecciosa ou icterícia inexplicável, ou participantes que foram tratados para hepatite B, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV). A positividade para o antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBV) é motivo de exclusão.
• História atual ou anterior de abuso de álcool ou drogas (incluindo maconha), conforme julgado pelo investigador. Resultado positivo de triagem de drogas que não pode ser justificado pelo histórico médico do participante e seu tratamento relevante (produto de venda livre ou prescrição válida), ou histórico ou abuso atual de álcool ou drogas (incluindo maconha e prescrições válidas contendo maconha), como julgado pelo investigador.
• História de malignidade que não seja carcinoma basocelular superficial.
• Tratamento com uso de corticosteroide sistêmico (curto prazo ou manutenção) dentro de 8 semanas (oral) ou 12 semanas (intramuscular) antes da Visita 1.
• Qualquer terapia imunossupressora (incluindo hidroxicloroquina, metotrexato, ciclosporina e tacrolimus) nas 12 semanas anteriores à Visita 1.
• Tratamento com produtos biológicos comercializados, incluindo benralizumabe, mepolizumabe, reslizumabe, omalizumabe, dupilumabe e tezepelumabe dentro de 6 meses ou 5 meias-vidas da Visita 1, o que for mais longo.
• Corticosteroide inalado mais agonista β2 de ação rápida como medicação de resgate (por exemplo, tratamento de manutenção e alívio com Symbicort, Fostair ou Airsupra) não é permitido 30 dias antes da Visita 1, durante os períodos de triagem, run-in e linha de base, durante todo o período de tratamento , e preferencialmente até 1 semana após a última administração do ME.
• Vacinas vivas, atenuadas ou de mRNA dentro de 4 semanas após a Visita 1.
• Terapia com imunoglobulina ou hemoderivados dentro de 4 semanas após a Visita 1.
• Qualquer imunoterapia dentro de 6 meses da Visita 1, exceto para imunoterapia específica para alérgenos com dose de manutenção estável, iniciada pelo menos 4 semanas antes da Visita 1 e com expectativa de continuar até o final do período de acompanhamento.
• Anticoagulantes (incluindo antagonistas da vitamina K e inibidores do Fator Xa). Os agentes antiplaquetários são permitidos se, na opinião do investigador, puderem ser retidos com segurança por 7 dias antes do procedimento.
• Participantes com hipersensibilidade conhecida ao AZD4604 ou a qualquer um dos excipientes do produto.
• Achados anormais identificados no exame físico, ECG ou testes laboratoriais incluem, mas não se limitam a: Alanina aminotransferase/transaminase (ALT) ou aspartato aminotransferase/transaminase AST ≥ 1,5 × limite superior do normal (LSN), Bilirrubina total (TBL) ≥ LSN (a menos que seja devido à doença de Gilbert conhecida), Evidência de doença hepática crônica, Razão Normalizada Internacional (INR) > 1,5, Contagem de plaquetas < 150.000 por microlitro, Sinais vitais anormais, após 5 minutos de repouso supino ou sentado (confirmado por 1 medição controlada) , definida como qualquer um dos seguintes: Pressão arterial (PA) sistólica < 80 mmHg ou ≥ 150 mmHg, PA diastólica < 50 mmHg ou ≥ 95 mmHg, Pulso < 50 bpm ou > 100 bpm, Sinais de edema pulmonar ou sobrecarga de volume, Qualquer anormalidades clinicamente significativas de ritmo, condução ou morfologia no ECG, incluindo, mas não se limitando ao intervalo QT corrigido usando a fórmula de Fridericia (QTcF)> 450 ms.

Apenas para participantes do sexo feminino - atualmente grávidas (confirmadas com teste de gravidez positivo) ou amamentando.

• Fumantes atuais ou participantes com histórico de tabagismo ≥ 10 maços-ano.
• Participantes com exposição conhecida de longo prazo ao amianto ocupacional, sílica, radônio, metais pesados ​​e hidrocarbonetos aromáticos policíclicos.
• História familiar positiva de primeiro grau de câncer de pulmão primário.
• Teste de cotinina na urina positivo na Visita 1 e em qualquer momento ao longo do estudo.
• Cirurgia de grande porte dentro de 8 semanas antes da Visita 1, ou cirurgia planejada de internação, procedimento odontológico de grande porte ou hospitalização durante períodos de triagem, tratamento ou acompanhamento.