En doseeskalerende studie av CD19/CD22/BCMA CAR-T-terapi ved residiverende eller refraktær B-celle non-Hodgkin-lymfom (NHL)

Viktige inkluderingskriterier:

• Pasienter som er diagnostisert med residiverende/refraktær B-celle non-Hodgkin lymfom, spesielt

  • Diffust storcellet B-celle lymfom, ikke annet spesifisert (DLBCL,NOS),
  • Primært mediastinalt stort B-celle lymfom (PMBCL)
  • Transformasjon av follikulært lymfom (TFL)
  • Høygradig B-celle lymfom (HGBCL)
  • Høygradig B-celle lymfom (HGBCL) med MYC (myelocytomatosis onkogen) og BCL2 (B-celle lymfom2) /BCL6 (B-celle lymfom6) omorganisering

• Refraktære sykdommer er definert som en av følgende

  • Ingen respons på siste behandlingslinje: i. Progressiv sykdom (PD) som beste respons på siste behandlingsregime; ii. Stabil sykdom (SD) som beste respons på siste behandlingsregime
  • Ikke kandidat for autolog stamcelletransplantasjon (ASCT) eller refraktær post-ASCT: i. Sykdomsprogresjon (PD) eller residiv ≤12 måneder med ASCT (må ha biopsi påvist residiv hos residiverende individer) ii. Hvis bergingsterapi gis post-ASCT, må individet ikke ha hatt respons på eller fått tilbakefall etter siste behandlingslinje

• Enkeltpersoner må ha mottatt tilstrekkelig tidligere terapi inkludert minimum:

  • anti-CD20 monoklonalt antistoff med mindre etterforsker fastslår at svulsten er CD20-negativ og
  • et antracyklinholdig kjemoterapiregime
• Immunhistokjemisk farging viser at minst to av B-celleoverflatereseptorantigen CD19, CD20, BCMA er positive (inkludert svake, middels og sterke positive)
• Minst én målbar lesjon under screeningen basert på anbefaling for innledende evaluering, stadie- og responsvurdering av Hodgkin og non-Hodgkin lymfom.
• Forventet levealder ≥ 12 uker
• Eastern cooperative oncology group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1

• Tilstrekkelig nyre-, lever-, lunge- og hjertefunksjon definert som:

  • Nyrefunksjon: Serumkreatinin ≤ 1,5 øvre normalgrense (ULN), eller eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 [eGFR(estimert glomerulær filtrasjonshastighet)=186×alder^-0,203×SCr^-1,154（mg/dl）,kvinne×0,742]
  • Leverfunksjon: i: Serum alaninaminotransferase (ALT)/aspartataminotransferase (AST) ≤ 5 ULN og ii: total bilirubin ≤ 2 ULN, unntatt hos personer med Gilbert syndrom (hos pasienter med Gilberts syndrom, de med total bilirubin ≤ og direkte 3 syndrom) bilirubin ≤ 1,5 ULN kan registreres).iii: International normalized ratio (INR) eller protrombintid (PT) ≤1,5 ​​ULN Pulmonal: Ha minimumsnivået av pulmonal reserve, definert som ≤ CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) grad 1 dyspné og SaO2 (oksygenmetning) ≥ 91 % på romluft
  • Hjerte: venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥50 % bestemt ved ekkokardiogram (EKG) eller multigated acquisition scan (MUGA)

• Tilstrekkelig benmargsfunksjon, definer som:

  • absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1 ×10^9/L
  • absolutt lymfocyttall (ALC)≥ 0,5 × 10^9/L
  • Blodplater ≥50 × 109/L；
  • Hemoglobulin ≥80 g/L; Pasienter med benmargspåvirkning kan inkluderes dersom globulin>60 g/l
• Kvinner i fertil alder og mannlige deltakere må godta å bruke effektive prevensjonsmetoder inntil ingen CAR-T-celler kan påvises ved PCR(polymerasekjedereaksjon)-test.

Nøkkelekskluderingskriterier:

• Personer som har antiCD45- eller antiCD3-behandling
• Personer med påvisbare maligne cerebrospinalvæskeceller, eller hjernemetastaser, eller med en historie med primær eller sekundær CNS (sentralnervesystemet) lymfom, cerebrospinalvæske maligne celler eller hjernemetastaser
• Tilstedeværelse eller historie med CNS-lidelser som anfallsforstyrrelse, cerebrovaskulær iskemi/blødning, demens, cerebellar sykdom eller enhver autoimmun sykdom med CNS-involvering
• Historie om allogen stamcelletransplantasjon

• Enhver av følgende situasjoner:

  • HBsAg/HBeAg positiv; HBeAb/HBcAb-positive og HBV(hepatitt B-virus) DNA-kopier over den nedre testgrensen;

• HCV (hepatitt C-virus) RNA-positiv
• HIV (humant immunsviktvirus) positiv eller treponema pallidum positiv
• Tilstedeværelse av aktiv eller livstruende sopp-, bakterie-, viral eller annen infeksjon som er ukontrollert eller som krever IV-antimikrobielle midler for behandling.
• Enkeltpersoners tilstedeværelse av ustabil angina eller hjerteinfarkt innen 6 måneder etter screening, eller andre alvorlige/ukontrollerte sykdommer under screeningen (f. Ustabil eller ukompensert respiratorisk, hjerte-, lever- eller nyresykdom)
• Tilstedeværelse av ukontrollert arytmi med behandling
• Graviditet eller ammende kvinner

Andre protokolldefinerte inklusjons-/ekskluderingskriterier kan gjelde.