Badanie zwiększania dawki terapii CD19/CD22/BCMA CAR-T w leczeniu nawrotowego lub opornego na leczenie chłoniaka nieziarniczego z komórek B (NHL)

Kluczowe kryteria włączenia:

• Zwłaszcza u pacjentów, u których zdiagnozowano nawrotowy/oporny na leczenie chłoniak nieziarniczy z komórek B

  • chłoniak rozlany z dużych komórek B, nieokreślony inaczej (DLBCL,NOS),
  • Pierwotny chłoniak śródpiersia z dużych komórek B (PMBCL)
  • Chłoniak grudkowy transformacyjny (TFL)
  • Chłoniak z komórek B wysokiego stopnia (HGBCL)
  • Chłoniak z komórek B wysokiego stopnia (HGBCL) z rearanżacją MYC (onkogen mielocytomatozy) i BCL2 (chłoniak z komórek B2) /BCL6 (chłoniak z komórek B6)

• Choroby oporne na leczenie definiuje się jako jedną z poniższych

  • Brak reakcji na ostatnią linię terapii: Choroba postępująca (PD) jako najlepsza odpowiedź na najnowszy schemat leczenia; II. Stabilna choroba (SD) jako najlepsza odpowiedź na najnowszy schemat leczenia
  • Nie jest kandydatem do autologicznego przeszczepu komórek macierzystych (ASCT) lub opornego na leczenie post-ASCT: i. Progresja choroby (PD) lub nawrót choroby ≤12 miesięcy ASCT (u osób z nawrotem choroby musi być potwierdzony biopsją) ii. Jeśli po ASCT zostanie zastosowana terapia ratunkowa, u pacjenta nie może wystąpić żadna odpowiedź lub nawrót choroby po ostatniej linii leczenia

• Pacjenci muszą wcześniej przejść odpowiednią terapię, obejmującą co najmniej:

  • przeciwciała monoklonalnego anty-CD20, chyba że badacz ustali, że nowotwór jest CD20-ujemny i
  • schemat chemioterapii zawierający antracyklinę
• Barwienie immunohistochemiczne wykazuje, że co najmniej dwa antygeny receptora powierzchniowego komórek B CD19, CD20 i BCMA są dodatnie (w tym słabo, średnio i silnie dodatnie)
• Co najmniej jedna zmiana mierzalna podczas badania przesiewowego w oparciu o zalecenia dotyczące wstępnej oceny, stopnia zaawansowania i oceny odpowiedzi na chłoniaka Hodgkina i chłoniaka nieziarniczego.
• Oczekiwana długość życia ≥ 12 tygodni
• Stan sprawności Wschodniej Cooperative Oncology Group (ECOG) równy 0 lub 1

• Prawidłowa czynność nerek, wątroby, płuc i serca definiowana jako:

  • Czynność nerek: Kreatynina w surowicy ≤ 1,5 górnej granicy normy (GGN) lub eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 [eGFR(szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej)=186×wiek^-0,203×SCr^-1,154（mg/dl）,kobieta×0,742]
  • Czynność wątroby: i: aminotransferaza alaninowa (ALT)/aminotransferaza asparaginianowa (AST) w surowicy ≤ 5 GGN oraz ii: bilirubina całkowita ≤ 2 GGN, z wyjątkiem osób z zespołem Gilberta (u pacjentów z zespołem Gilberta, pacjentów z bilirubiną całkowitą ≤ 3 GGN i bezpośrednią można włączyć bilirubinę ≤ 1,5 GGN).iii: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤1,5 ​​ULN Układ płucny: mieć minimalny poziom rezerwy płucnej zdefiniowany jako ≤ CTCAE (wspólne kryteria terminologiczne dla zdarzeń niepożądanych) duszność stopnia 1 i SaO2 (nasycenie tlenem) ≥ 91% na powietrzu pokojowym
  • Sercowy: frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥50% określona za pomocą echokardiogramu (EKG) lub wielobramkowego skanu akwizycyjnego (MUGA)

• Odpowiednia funkcja szpiku kostnego, zdefiniowana jako:

  • bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1 ×10^9/l
  • bezwzględna liczba limfocytów (ALC) ≥ 0,5 ×10^9/l
  • Płytki krwi ≥50 ×109/L;
  • Hemoglobulina ≥80 g/l; do badania można włączyć pacjentów z zajęciem szpiku kostnego, jeśli stężenie globulin >60 g/l
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą zgodzić się na stosowanie skutecznych metod antykoncepcji do czasu, gdy test PCR (reakcja łańcuchowa polimerazy) nie wykryje komórek CAR-T.

Kluczowe kryteria wykluczenia:

• Osoby, które mają terapię antyCD45 lub antyCD3
• Osoby z wykrywalnymi złośliwymi komórkami płynu mózgowo-rdzeniowego lub przerzutami do mózgu, lub z pierwotnym lub wtórnym chłoniakiem OUN (ośrodkowego układu nerwowego), złośliwymi komórkami płynu mózgowo-rdzeniowego lub przerzutami do mózgu w wywiadzie
• Obecność lub historia zaburzeń OUN, takich jak napady padaczkowe, niedokrwienie/krwotok naczyniowo-mózgowy, otępienie, choroba móżdżku lub jakakolwiek choroba autoimmunologiczna z zajęciem OUN
• Historia allogenicznego przeszczepiania komórek macierzystych

• Dowolna z poniższych sytuacji:

  • HBsAg/HBeAg dodatni; Kopie DNA HBeAb/HBcAb dodatnie i HBV (wirusa zapalenia wątroby typu B) powyżej dolnej granicy testu;

• HCV (wirus zapalenia wątroby typu C) RNA dodatni
• HIV (ludzki wirus niedoboru odporności) dodatni lub Treponema pallidum dodatni
• Obecność aktywnej lub zagrażającej życiu infekcji grzybiczej, bakteryjnej, wirusowej lub innej, która jest niekontrolowana lub wymaga leczenia środkami przeciwdrobnoustrojowymi dożylnymi.
• Osoby, u których w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego występuje niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego lub inne ciężkie/niekontrolowane choroby podczas badania przesiewowego (np. Niestabilna lub niewyrównana choroba układu oddechowego, serca, wątroby lub nerek)
• Obecność niekontrolowanej arytmii podczas leczenia
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią

Mogą mieć zastosowanie inne kryteria włączenia/wyłączenia określone w protokole.