Un estudio de aumento de dosis de la terapia CD19 / CD22 / BCMA CAR-T en el linfoma no Hodgkin (NHL) de células B en recaída o refractario

Criterios clave de inclusión:

• Pacientes a los que se les diagnostica linfoma no Hodgkin de células B en recaída/refractario, especialmente

  • Linfoma difuso de células B grandes, no especificado (DLBCL,NOS),
  • Linfoma mediastínico primario de células B grandes (PMBCL)
  • Linfoma folicular de transformación (TFL)
  • Linfoma de células B de alto grado (HGBCL)
  • Linfoma de células B de alto grado (HGBCL) con reordenamiento MYC (oncogén de mielocitomatosis) y BCL2 (linfoma de células B2)/BCL6 (linfoma de células B6)

• Las enfermedades refractarias se definen como una de las siguientes

  • Sin respuesta a la última línea de terapia: i. Enfermedad progresiva (EP) como mejor respuesta al régimen terapéutico más reciente; ii. Enfermedad estable (SD) como mejor respuesta al régimen terapéutico más reciente
  • No candidato para trasplante autólogo de células madre (ASCT) o post-ASCT refractario: i. Progresión de la enfermedad (EP) o recaída ≤12 meses de ASCT (debe tener una recurrencia comprobada por biopsia en individuos con recaída) ii. Si se administra terapia de rescate después del ASCT, el individuo no debe haber tenido respuesta o haber recaído después de la última línea de terapia.

• Las personas deben haber recibido una terapia previa adecuada que incluya como mínimo:

  • anticuerpo monoclonal anti-CD20 a menos que el investigador determine que el tumor es CD20 negativo y
  • un régimen de quimioterapia que contiene antraciclinas
• La tinción inmunohistoquímica muestra que al menos dos de los antígenos del receptor de superficie de células B CD19, CD20 y BCMA son positivos (incluidos positivos débiles, medios y fuertes)
• Al menos una lesión medible durante el cribado según la recomendación para la evaluación inicial, estadificación y evaluación de la respuesta del linfoma de Hodgkin y no Hodgkin.
• Esperanza de vida ≥ 12 semanas
• Estado funcional del grupo cooperativo de oncología oriental (ECOG) de 0 o 1

• Función renal, hepática, pulmonar y cardíaca adecuada definida como:

  • Función renal: creatinina sérica ≤ 1,5 límite superior normal (LSN) o eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 [eGFR (tasa de filtración glomerular estimada) = 186 × edad ^ -0,203 × SCr ^ -1,154 (mg/dl), mujer × 0,742]
  • Función hepática: i: alanina aminotransferasa (ALT)/aspartato aminotransferasa (AST) sérica ≤ 5 LSN y ii: bilirrubina total ≤ 2 LSN, excepto en individuos con síndrome de Gilbert (en pacientes con síndrome de Gilbert, aquellos con bilirrubina total ≤ 3 LSN y directa Se puede inscribir bilirrubina ≤ 1,5 LSN).iii: Relación normalizada internacional (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​LSN Pulmonar: Tener el nivel mínimo de reserva pulmonar, definido como ≤ CTCAE (Criterios de terminología común para eventos adversos), disnea de grado 1 y SaO2 (saturación de oxígeno) ≥ 91 % en el aire ambiente
  • Cardíaco: fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥50% determinada por ecocardiograma (ECG) o exploración de adquisición multigated (MUGA)

• Función adecuada de la médula ósea, definida como:

  • recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1 ×10^9/L
  • recuento absoluto de linfocitos (ALC) ≥ 0,5 × 10^9/L
  • Plaquetas ≥50 ×109/L；
  • Hemoglobulina ≥80 g/L; Los pacientes con afectación de la médula ósea pueden inscribirse si la globulina es >60 g/l.
• Las mujeres en edad fértil y los hombres participantes deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos eficaces hasta que no se puedan detectar células CAR-T mediante la prueba de PCR (reacción en cadena de la polimerasa).

Criterios de exclusión clave:

• Individuos que reciben terapia antiCD45 o antiCD3.
• Individuos con células malignas detectables en el líquido cefalorraquídeo o metástasis cerebrales, o con antecedentes de linfoma primario o secundario del SNC (sistema nervioso central), células malignas del líquido cefalorraquídeo o metástasis cerebrales
• Presencia o antecedentes de trastorno del SNC, como trastorno convulsivo, isquemia/hemorragia cerebrovascular, demencia, enfermedad cerebelosa o cualquier enfermedad autoinmune con afectación del SNC.
• Historia del alotrasplante de células madre

• Cualquiera de las siguientes situaciones:

  • HBsAg/HBeAg positivo; HBeAb/HBcAb positivo y copias de ADN del VHB (virus de la hepatitis B) por encima del límite inferior de la prueba;

• VHC (virus de la hepatitis C) ARN positivo
• VIH (virus de inmunodeficiencia humana) positivo o treponema pallidum positivo
• Presencia de infección fúngica, bacteriana, viral u otra infección activa o potencialmente mortal que no esté controlada o que requiera antimicrobianos intravenosos para su tratamiento.
• Presencia de individuos de angina inestable o infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la evaluación, u otras enfermedades graves/no controladas durante la evaluación (p. ej. Enfermedad respiratoria, cardíaca, hepática o renal inestable o descompensada)
• Presencia de arritmia no controlada con tratamiento.
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia

Pueden aplicarse otros criterios de inclusión/exclusión definidos por el protocolo.