Studie s eskalující dávkou terapie CD19/CD22/BCMA CAR-T u recidivujícího nebo refrakterního B buněčného non-Hodgkinova lymfomu (NHL)

Klíčová kritéria pro zařazení:

• Pacienti, u kterých je diagnostikován relabující/refrakterní B buněčný non-Hodgkinův lymfom, zejména

  • Difuzní velkobuněčný B buněčný lymfom, jinak blíže nespecifikovaný (DLBCL, NOS),
  • Primární mediastinální velký B buněčný lymfom (PMBCL)
  • Transformační folikulární lymfom (TFL)
  • B-buněčný lymfom vysokého stupně (HGBCL)
  • B-buněčný lymfom vysokého stupně (HGBCL) s přeuspořádáním MYC (myelocytomatózní onkogen) a BCL2 (B-buněčný lymfom2) / BCL6 (B-buněčný lymfom6)

• Refrakterní onemocnění jsou definována jako jedna z následujících

  • Žádná odpověď na poslední linii terapie: i. Progresivní onemocnění (PD) jako nejlepší odpověď na nejnovější terapeutický režim; ii. Stabilní onemocnění (SD) jako nejlepší odpověď na nejnovější terapeutický režim
  • Není vhodný pro autologní transplantaci kmenových buněk (ASCT) nebo refrakterní po ASCT: i. Progrese onemocnění (PD) nebo relaps ≤ 12 měsíců ASCT (u pacientů s relapsem musí být biopsií prokázána recidiva) ii. Pokud je po ASCT podávána záchranná terapie, jedinec nemusel mít žádnou odpověď na poslední linii terapie nebo po ní recidivoval.

• Jednotlivci musí dostat adekvátní předchozí terapii, včetně minimálně:

  • anti-CD20 monoklonální protilátka, pokud výzkumník neurčí, že nádor je CD20-negativní a
  • chemoterapeutický režim obsahující antracyklin
• Imunohistochemické barvení ukazuje, že alespoň dva antigeny povrchového receptoru B buněk CD19, CD20, BCMA jsou pozitivní (včetně slabé, střední a silné pozitivní)
• Alespoň jedna měřitelná léze během screeningu na základě doporučení pro počáteční hodnocení, stanovení stadia a hodnocení odpovědi Hodgkinova a non-Hodgkinského lymfomu.
• Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů
• Stav výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0 nebo 1

• Přiměřená funkce ledvin, jater, plic a srdce definovaná jako:

  • Renální funkce: Sérový kreatinin ≤ 1,5 horní hranice normálu (ULN) nebo eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 [eGFR (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace)=186×věk^-0,203×SCr^-1,154（mg/dl）,ženy×0,742]
  • Jaterní funkce: i: Sérová alaninaminotransferáza (ALT)/aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 5 ULN a ii: celkový bilirubin ≤ 2 ULN, s výjimkou jedinců s Gilbertovým syndromem (u pacientů s Gilbertovým syndromem, pacientů s celkovým bilirubinem ≤ 3 ULN a přímých lze zapsat bilirubin ≤ 1,5 ULN). iii: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 ULN Plicní: Mít minimální úroveň plicní rezervy definovanou jako ≤ CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) dušnost 1. stupně a SaO2 (saturace kyslíkem) ≥ 91 % na vzduchu v místnosti
  • Srdeční: ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 % stanovená echokardiogramem (EKG) nebo multigovaným akvizičním skenem (MUGA)

• Přiměřená funkce kostní dřeně, definovat jako:

  • absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1 × 10^9/l
  • absolutní počet lymfocytů (ALC)≥ 0,5 × 10^9/l
  • Krevní destičky ≥50 × 109/L；
  • Hemoglobulin ≥80 g/l; pacienti s postižením kostní dřeně mohou být zařazeni, pokud globulin > 60 g/l
• Ženy v plodném věku a mužští účastníci musí souhlasit s používáním účinných antikoncepčních metod, dokud nebudou pomocí testu PCR (polymerázová řetězová reakce) detekovány žádné CAR-T buňky.

Klíčová kritéria vyloučení:

• Jedinci, kteří mají antiCD45 nebo antiCD3 terapii
• Jedinci s detekovatelnými maligními buňkami mozkomíšního moku nebo mozkovými metastázami nebo s anamnézou primárního nebo sekundárního lymfomu CNS (centrálního nervového systému), maligních buněk mozkomíšního moku nebo mozkových metastáz
• Přítomnost nebo historie poruchy CNS, jako je záchvatová porucha, cerebrovaskulární ischemie/hemoragie, demence, cerebelární onemocnění nebo jakékoli autoimunitní onemocnění s postižením CNS
• Historie alogenní transplantace kmenových buněk

• Jakákoli z následujících situací:

  • HBsAg/HBeAg pozitivní; HBeAb/HBcAb pozitivní a kopie DNA HBV (virus hepatitidy B) nad spodním limitem testu;

• HCV (virus hepatitidy C) RNA pozitivní
• HIV pozitivní (virus lidské imunodeficience) nebo pozitivní na treponema pallidum
• Přítomnost aktivní nebo život ohrožující plísňové, bakteriální, virové nebo jiné infekce, která je nekontrolovaná nebo vyžaduje intravenózní antimikrobiální léčbu.
• U jedinců přítomnost nestabilní anginy pectoris nebo infarktu myokardu během 6 měsíců od screeningu nebo jiných závažných/nekontrolovaných onemocnění během screeningu (např. Nestabilní nebo nekompenzované onemocnění dýchacích cest, srdce, jater nebo ledvin)
• Přítomnost nekontrolované arytmie s léčbou
• Těhotné nebo kojící ženy

Mohou platit jiná kritéria pro zařazení/vyloučení definovaná protokolem.