Um estudo de aumento de dose de terapia CAR-T CD19/CD22/BCMA em linfoma não-Hodgkin de células B recidivante ou refratário (LNH)

Critérios principais de inclusão:

• Pacientes diagnosticados com linfoma não-Hodgkin de células B recidivante/refratário, especialmente

  • Linfoma difuso de grandes células B, não especificado (DLBCL, NOS),
  • Linfoma primário de grandes células B do mediastino (PMBCL)
  • Linfoma Folicular de Transformação (TFL)
  • Linfoma de células B de alto grau (HGBCL)
  • Linfoma de células B de alto grau (HGBCL) com rearranjo MYC (oncogene de mielocitomatose) e BCL2 (linfoma de células B2) /BCL6 (linfoma de células B6)

• As doenças refratárias são definidas como uma das seguintes

  • Nenhuma resposta à última linha de terapia: i. Doença progressiva (DP) como melhor resposta ao regime terapêutico mais recente; ii. Doença estável (SD) como melhor resposta ao regime terapêutico mais recente
  • Não candidato para transplante autólogo de células-tronco (ASCT) ou pós-ASCT refratário: i. Progressão da doença (DP) ou recidiva ≤12 meses de ASCT (deve ter recorrência comprovada por biópsia em indivíduos recidivantes) ii. Se a terapia de resgate for administrada pós-TACT, o indivíduo não deve ter tido resposta ou recidiva após a última linha de terapia

• Os indivíduos devem ter recebido terapia prévia adequada, incluindo no mínimo:

  • anticorpo monoclonal anti-CD20, a menos que o investigador determine que o tumor é negativo para CD20 e
  • um regime de quimioterapia contendo antraciclina
• A coloração imuno-histoquímica mostra que pelo menos dois antígenos do receptor de superfície de células B CD19, CD20, BCMA são positivos (incluindo positivo fraco, médio e forte)
• Pelo menos uma lesão mensurável durante a triagem com base na recomendação para avaliação inicial, estadiamento e avaliação da resposta do linfoma Hodgkin e não-Hodgkin.
• Expectativa de vida ≥ 12 semanas
• Status de desempenho do Grupo Cooperativo de Oncologia Oriental (ECOG) de 0 ou 1

• Função renal, hepática, pulmonar e cardíaca adequada definida como:

  • Função renal: Creatinina sérica ≤ 1,5 limite superior do normal (LSN) ou TFGe ≥ 60 mL/min/1,73m2 [TFGe (taxa de filtração glomerular estimada)=186×idade^-0,203×SCr^-1,154（mg/dl）,feminino×0,742]
  • Função hepática: i: alanina aminotransferase sérica (ALT)/aspartato aminotransferase (AST) ≤ 5 LSN e ii: bilirrubina total ≤ 2 LSN, exceto em indivíduos com síndrome de Gilbert (em pacientes com síndrome de Gilbert, aqueles com bilirrubina total ≤ 3 LSN e direta bilirrubina ≤ 1,5 LSN pode ser inscrita).iii: Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​LSN Pulmonar: Ter o nível mínimo de reserva pulmonar, definido como ≤ CTCAE (Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos) dispneia grau 1 e SaO2 (saturação de oxigênio) ≥ 91% no ar ambiente
  • Cardíaco: fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥50% determinada por ecocardiograma (ECG) ou varredura de aquisição multigate (MUGA)

• Função adequada da medula óssea, definida como:

  • contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1 ×10^9/L
  • contagem absoluta de linfócitos (ALC)≥ 0,5 ×10^9/L
  • Plaquetas ≥50 ×109/L；
  • Hemoglobulina ≥80 g/L; pacientes com envolvimento da medula óssea podem ser incluídos se globulina >60 g/L
• Os participantes do sexo feminino em idade fértil e do sexo masculino devem concordar em usar métodos anticoncepcionais eficazes até que nenhuma célula CAR-T possa ser detectada pelo teste PCR (reação em cadeia da polimerase).

Principais critérios de exclusão:

• Indivíduos que fazem terapia antiCD45 ou antiCD3
• Indivíduos com células malignas detectáveis ​​no líquido cefalorraquidiano ou metástases cerebrais, ou com história de linfoma primário ou secundário do SNC (sistema nervoso central), células malignas do líquido cefalorraquidiano ou metástases cerebrais
• Presença ou história de distúrbio do SNC, como distúrbio convulsivo, isquemia/hemorragia cerebrovascular, demência, doença cerebelar ou qualquer doença autoimune com envolvimento do SNC
• História de transplante alogênico de células-tronco

• Qualquer uma das seguintes situações:

  • HBsAg/HBeAg positivo; HBeAb/HBcAb positivo e cópias de DNA do HBV (vírus da hepatite B) acima do limite inferior do teste;

• HCV (vírus da hepatite C) RNA positivo
• HIV (vírus da imunodeficiência humana) positivo ou treponema pallidum positivo
• Presença de infecção fúngica, bacteriana, viral ou outra infecção ativa ou com risco de vida que não esteja controlada ou que exija antimicrobianos intravenosos para manejo.
• Indivíduos com presença de angina instável ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a triagem, ou outras doenças graves/não controladas durante a triagem (por exemplo, Doença respiratória, cardíaca, hepática ou renal instável ou não compensada)
• Presença de arritmia não controlada com tratamento
• Mulheres grávidas ou amamentando

Outros critérios de inclusão/exclusão definidos pelo protocolo podem ser aplicados.