Uno studio con incremento della dose sulla terapia CAR-T con CD19/CD22/BCMA nel linfoma non Hodgkin (NHL) a cellule B recidivante o refrattario

Criteri chiave di inclusione:

• In particolare, pazienti a cui è stato diagnosticato un linfoma non Hodgkin a cellule B recidivante/refrattario

  • Linfoma diffuso a grandi cellule B, non altrimenti specificato (DLBCL, NAS),
  • Linfoma primario mediastinico a grandi cellule B (PMBCL)
  • Linfoma follicolare in trasformazione (TFL)
  • Linfoma a cellule B di alto grado (HGBCL)
  • Linfoma a cellule B di alto grado (HGBCL) con riarrangiamento MYC (oncogene della mielocitomatosi) e BCL2 (linfoma a cellule B2)/BCL6 (linfoma a cellule B6)

• Le malattie refrattarie sono definite come una delle seguenti

  • Nessuna risposta all'ultima linea di terapia: i. Malattia progressiva (PD) come migliore risposta al regime terapeutico più recente; ii. Malattia stabile (SD) come migliore risposta al regime terapeutico più recente
  • Non candidato al trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) o refrattario post-ASCT: i. Progressione della malattia (PD) o recidiva ≤12 mesi dall'ASCT (deve avere una recidiva dimostrata dalla biopsia nei soggetti con recidiva) ii. Se la terapia di salvataggio viene somministrata dopo l'ASCT, l'individuo deve non aver avuto risposta o avere avuto una recidiva dopo l'ultima linea di terapia

• Gli individui devono aver ricevuto una terapia precedente adeguata che includa come minimo:

  • anticorpo monoclonale anti-CD20 a meno che lo sperimentatore non determini che il tumore è CD20-negativo e
  • un regime chemioterapico contenente antracicline
• La colorazione immunoistochimica mostra che almeno due antigeni del recettore di superficie delle cellule B CD19, CD20 e BCMA sono positivi (inclusi positivi deboli, medi e forti)
• Almeno una lesione misurabile durante lo screening basato sulla raccomandazione per la valutazione iniziale, la stadiazione e la valutazione della risposta del linfoma Hodgkin e non Hodgkin.
• Aspettativa di vita ≥ 12 settimane
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0 o 1

• Adeguata funzionalità renale, epatica, polmonare e cardiaca definita come:

  • Funzionalità renale: creatinina sierica ≤ 1,5 limite superiore della norma (ULN) o eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 [eGFR (velocità di filtrazione glomerulare stimata)=186×età^-0,203×SCr^-1,154（mg/dl）, femmina×0,742]
  • Funzionalità epatica: i: alanina aminotransferasi sierica (ALT)/aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 5 ULN e ii: bilirubina totale ≤ 2 ULN, tranne nei soggetti con sindrome di Gilbert (nei pazienti con sindrome di Gilbert, quelli con bilirubina totale ≤ 3 ULN e bilirubina diretta bilirubina ≤ 1,5 ULN).iii: Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤1,5 ​​ULN Polmonare: livello minimo di riserva polmonare, definito come dispnea di grado 1 CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) e SaO2 (saturazione di ossigeno)≥ 91% sull'aria della stanza
  • Cardiaco: frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥50% determinata mediante ecocardiogramma (ECG) o scansione di acquisizione multigate (MUGA)

• Adeguata funzionalità del midollo osseo, definita come:

  • conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1 ×10^9/L
  • conta linfocitaria assoluta (ALC) ≥ 0,5 ×10^9/L
  • Piastrine ≥50 ×109/L；
  • Emoglobulina ≥80 g/L; i pazienti con coinvolgimento del midollo osseo possono essere arruolati se i livelli di globulina> 60 g/L
• Le donne in età fertile e i partecipanti di sesso maschile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi efficaci fino a quando nessuna cellula CAR-T può essere rilevata dal test PCR (reazione a catena della polimerasi).

Criteri chiave di esclusione:

• Individui che hanno una terapia antiCD45 o antiCD3
• Individui con cellule maligne rilevabili nel liquido cerebrospinale o metastasi cerebrali o con una storia di linfoma primario o secondario del sistema nervoso centrale (sistema nervoso centrale), cellule maligne del liquido cerebrospinale o metastasi cerebrali
• Presenza o storia di disturbi del sistema nervoso centrale come disturbi convulsivi, ischemia/emorragia cerebrovascolare, demenza, malattia cerebellare o qualsiasi malattia autoimmune con coinvolgimento del sistema nervoso centrale
• Storia del trapianto allogenico di cellule staminali

• Una qualsiasi delle seguenti situazioni:

  • HBsAg/HBeAg positivo; HBeAb/HBcAb positivi e copie del DNA dell'HBV (virus dell'epatite B) superiori al limite inferiore del test;

• Positivo all'RNA dell'HCV (virus dell'epatite C).
• Positivo all'HIV (virus dell'immunodeficienza umana) o positivo al treponema pallidum
• Presenza di infezioni fungine, batteriche, virali o di altro tipo attive o pericolose per la vita che non sono controllate o richiedono antimicrobici IV per la gestione.
• Presenza di soggetti con angina instabile o infarto miocardico entro 6 mesi dallo screening, o altre malattie gravi/non controllate durante lo screening (ad es. Malattia respiratoria, cardiaca, epatica o renale instabile o non compensata)
• Presenza di aritmia non controllata con trattamento
• Donne in gravidanza o in allattamento

Potrebbero essere applicati altri criteri di inclusione/esclusione definiti dal protocollo.