Effekter av vaginalt østrogen på serumøstradiol under aromataseinhibitorterapi hos brystkreftpasienter med vulvovaginal atrofi: en prospektiv prøvelse

Studien ble utført mellom november 2020 og mai 2024 ved Comprehensive Cancer Center, Helsinki University Hospital, Finland. Kvalifiserte pasienter var postmenopausale kvinner (> 50 år) med tidlig stadium hormonreseptorpositiv BC behandlet med adjuvant letrozol i minst seks måneder og utviklet symptomer på AV i denne perioden. Eksklusjonskriterier inkluderte premenopausal status, nylig bruk av lokal østrogenbehandling i løpet av de siste tre månedene, uregelmessig bruk av letrozol og metastatisk sykdom.

VVA-diagnose var basert på pasientrapporterte symptomer, med gynekologiske undersøkelser, inkludert spekulumundersøkelse med transvaginal sonografi, utført for alle deltakerne ved baseline. Vaginale celleprøver ble brukt for å bestemme vaginal modningsindeks (VMI) ved å vurdere proporsjonene av parabasale, mellomliggende og overfladiske celler i skjedeveggen, sammen med andre cytologiske funn i henhold til Bethesda System for cervical cytology. Vaginal pH ble målt ved bruk av lakmuspapir plassert på vaginalveggen til den ble fuktet, og fungerte som en indikator på VVA.

Kvalifiserte pasienter ble behandlet med Vagifem® (17β-østradiolhemihydrat) 10 μg vaginale tabletter i 12 uker. Pasientene ble bedt om å sette inn én vaginal tablett daglig ved bruk av den medfølgende applikatoren i 14 påfølgende dager, etterfulgt av én tablett to ganger i uken (mandag og torsdag kveld). Blodprøver ble tatt ved baseline, før initiering av studiebehandling, og to, fire, åtte og 12 uker deretter, innen 24 til 60 timer etter vaginal tablettadministrasjon. Serum ble separert ved sentrifugering innen 1 time etter oppsamling og prøvene ble lagret ved -80°C inntil analyse.

Pasientene fullførte spørreskjemaene EORTC QLQ-C30 og EORTC QLQ-BR23 for å vurdere QoL, med høyere skårer som indikerer bedre QoL eller mindre QoL-relaterte symptomer, og Women's Health Questionnaire (WHQ), der høyere skårer indikerte større plager og dysfunksjon, ved baseline og etter 12 uker. Menopauserelaterte symptomer ble vurdert ved hjelp av et strukturert 19-elements spørreskjema, mens seksuell funksjon ble evaluert med McCoy Female Sexuality Questionnaire, som ble fylt ut av bare halvparten av pasientene på grunn av begrensning til seksuelt aktive deltakere. Høyere score på begge spørreskjemaene indikerte større alvorlighetsgrad eller hyppighet av symptomer.

En oppfølgende gynekologisk undersøkelse og onkologisk konsultasjon ble utført på slutten av studien for å vurdere pasientenes respons på lokal østradiolbehandling. Pasienter som opprettholdt serum-E2-nivåer under LLOQ (< 5 pmol/L) og hadde nytte av behandlingen, ble vurdert for fortsatt behandling utenfor studien.

Hovedmålet var å analysere endringer i serum E2-nivåer ved å bruke to LC-MS/MS-metoder under samtidig adjuvant AI-terapi og intravaginal østradiolbehandling. Serum E2-nivåer ble målt ved bruk av både en rutinemessig LC-MS/MS-metode (Sciex Citrine™ Triple Quad™ LC-MS/MS-system, E2-MS, HUSLAB, LLOQ 10 pmol/L) og en svært sensitiv LC-MS/MS metode (hsE2-MS, LLOQ 5 pmol/L, CV < 20 %, LOD 1 pmol/L). HsE2-MS-metoden muliggjorde påvisning av svært lave serum-E2-konsentrasjoner, selv under LLOQ, innenfor området 1-5 pmol/L, og ga en nøyaktig vurdering av effekten av letrozol og vaginalt østrogen på E2-nivåer.

Intervensjonen ble ansett som mislykket dersom vedvarende økning av E2 (> 5 pmol/L i to påfølgende tester) ble observert etter behandlingsstart.

Den lokale etiske komiteen ved Helsinki Universitetssykehus godkjente studieprotokollen (nr. 118). Informert samtykke ble innhentet fra alle deltakerne inkludert i studien. Forsøket ble registrert i Helsinki and Uusimaa Hospital District Clinical Trials Register med EudraCT-nummer 2019-001234-34.