Effetti degli estrogeni vaginali sull'estradiolo sierico durante la terapia con inibitori dell'aromatasi in pazienti con cancro al seno con atrofia vulvovaginale: uno studio prospettico

Lo studio è stato condotto tra novembre 2020 e maggio 2024 presso il Comprehensive Cancer Center, Ospedale universitario di Helsinki, Finlandia. Le pazienti eleggibili erano donne in postmenopausa (> 50 anni) con BC positivo per i recettori ormonali in stadio iniziale, trattate con letrozolo adiuvante per almeno sei mesi e che hanno sviluppato sintomi di AV durante questo periodo. I criteri di esclusione includevano lo stato premenopausale, l'uso recente di terapia estrogenica locale nei tre mesi precedenti, l'uso irregolare di letrozolo e la malattia metastatica.

La diagnosi di VVA si basava sui sintomi riferiti dalle pazienti, con esami ginecologici, compreso l'esame con lo speculum con ecografia transvaginale, eseguiti per tutti i partecipanti al basale. Il Pap test vaginale è stato utilizzato per determinare l'indice di maturazione vaginale (VMI) valutando le proporzioni delle cellule parabasali, intermedie e superficiali nella parete vaginale, insieme ad altri risultati citologici secondo il sistema Bethesda per la citologia cervicale. Il pH vaginale è stato misurato utilizzando una cartina di tornasole posizionata sulla parete vaginale fino a quando non è inumidita, che funge da indicatore di VVA.

Le pazienti idonee sono state trattate con compresse vaginali da 10 μg di Vagifem® (17β-estradiolo emiidrato) per 12 settimane. Alle pazienti è stato chiesto di inserire una compressa vaginale al giorno utilizzando l'applicatore fornito per 14 giorni consecutivi, seguita da una compressa due volte a settimana (lunedì e giovedì sera). I campioni di sangue sono stati raccolti al basale, prima dell'inizio del trattamento in studio, e successivamente a due, quattro, otto e 12 settimane, entro 24-60 ore dalla somministrazione della compressa vaginale. Il siero è stato separato mediante centrifugazione entro 1 ora dalla raccolta e i campioni sono stati conservati a -80°C fino all'analisi.

I pazienti hanno completato i questionari EORTC QLQ-C30 ed EORTC QLQ-BR23 per valutare la QoL, con punteggi più alti che indicavano una migliore QoL o meno sintomi correlati alla QoL, e il Women's Health Questionnaire (WHQ), dove punteggi più alti indicavano maggiore disagio e disfunzione, al basale e dopo 12 settimane. I sintomi legati alla menopausa sono stati valutati utilizzando un questionario strutturato di 19 voci, mentre la funzione sessuale è stata valutata con il McCoy Female Sexuality Questionnaire, che è stato completato solo dalla metà dei pazienti a causa della sua limitazione ai partecipanti sessualmente attivi. Punteggi più alti in entrambi i questionari indicavano una maggiore gravità o frequenza dei sintomi.

Al termine dello studio sono stati condotti un esame ginecologico di follow-up e una consulenza oncologica per valutare la risposta dei pazienti alla terapia topica con estradiolo. I pazienti che hanno mantenuto i livelli sierici di E2 al di sotto del LLOQ (< 5 pmol/L) e hanno beneficiato della terapia sono stati presi in considerazione per la continuazione del trattamento fuori dallo studio.

L'obiettivo primario era analizzare i cambiamenti nei livelli sierici di E2 utilizzando due metodi LC-MS/MS durante la terapia concomitante con AI adiuvante e il trattamento intravaginale con estradiolo. I livelli sierici di E2 sono stati misurati utilizzando sia un metodo LC-MS/MS di routine (sistema LC-MS/MS Sciex Citrine™ Triple Quad™, E2-MS, HUSLAB, LLOQ 10 pmol/L) sia un metodo LC-MS/MS altamente sensibile metodo (hsE2-MS, LLOQ 5 pmol/L, CV < 20%, LOD 1 pmol/L). Il metodo hsE2-MS ha consentito di rilevare concentrazioni sieriche di E2 molto basse, anche al di sotto del LLOQ, nell'intervallo di 1-5 pmol/L, fornendo una valutazione precisa dell'effetto del letrozolo e degli estrogeni vaginali sui livelli di E2.

L’intervento è stato considerato infruttuoso se si osservava un aumento persistente di E2 (> 5 pmol/L in due test consecutivi) dopo l’inizio del trattamento.

Il comitato etico locale dell'Ospedale universitario di Helsinki ha approvato il protocollo di studio (n. 118). Il consenso informato è stato ottenuto da tutti i partecipanti inclusi nello studio. Lo studio è stato registrato nel registro degli studi clinici del distretto ospedaliero di Helsinki e Uusimaa con il numero EudraCT 2019-001234-34.