Účinky vaginálního estrogenu na sérový estradiol během terapie inhibitorem aromatázy u pacientek s rakovinou prsu s vulvovaginální atrofií: prospektivní studie

Studie byla provedena v období od listopadu 2020 do května 2024 v Comprehensive Cancer Center, Helsinki University Hospital, Finsko. Vhodné pacientky byly postmenopauzální ženy (> 50 let) s BC s pozitivním hormonálním receptorem v časném stadiu léčené adjuvantním letrozolem po dobu nejméně šesti měsíců a během tohoto období se u nich rozvinuly příznaky AV. Kritéria vyloučení zahrnovala premenopauzální stav, nedávné užívání lokální estrogenové terapie během předchozích tří měsíců, nepravidelné užívání letrozolu a metastatické onemocnění.

Diagnóza VVA byla založena na symptomech hlášených pacientkou, přičemž u všech účastnic byla na začátku provedena gynekologická vyšetření, včetně vyšetření zrcátka s transvaginální sonografií. Vaginální Pap stěry byly použity ke stanovení indexu vaginálního zrání (VMI) posouzením podílů parabazálních, intermediálních a povrchových buněk ve vaginální stěně spolu s dalšími cytologickými nálezy podle systému Bethesda pro cervikální cytologii. Vaginální pH bylo měřeno pomocí lakmusového papírku umístěného na vaginální stěně, dokud nebyl zvlhčen, sloužící jako indikátor VVA.

Vhodné pacientky byly léčeny Vagifem® (17β-estradiol hemihydrát) 10 μg vaginálními tabletami po dobu 12 týdnů. Pacientky byly instruovány, aby si zavedly jednu vaginální tabletu denně pomocí dodaného aplikátoru po dobu 14 po sobě jdoucích dnů, poté jednu tabletu dvakrát týdně (v pondělí a ve čtvrtek večer). Vzorky krve byly odebrány na začátku, před zahájením studijní léčby a po dvou, čtyřech, osmi a 12 týdnech poté, během 24 až 60 hodin po podání vaginální tablety. Sérum bylo odděleno centrifugací do 1 hodiny po odběru a vzorky byly skladovány při -80 °C až do analýzy.

Pacientky vyplnily dotazníky EORTC QLQ-C30 a EORTC QLQ-BR23 k posouzení QoL, přičemž vyšší skóre indikovalo lepší QoL nebo nižší symptomy související s QoL, a Women's Health Questionnaire (WHQ), kde vyšší skóre indikovalo větší úzkost a dysfunkci, na začátku a po 12 týdnech. Symptomy související s menopauzou byly hodnoceny pomocí strukturovaného dotazníku o 19 položkách, zatímco sexuální funkce byly hodnoceny pomocí McCoy Female Sexuality Questionnaire, který kvůli omezení na sexuálně aktivní účastnice vyplnila pouze polovina pacientek. Vyšší skóre v obou dotaznících naznačovalo větší závažnost nebo frekvenci symptomů.

Na konci studie bylo provedeno kontrolní gynekologické vyšetření a onkologická konzultace k posouzení odpovědi pacientek na topickou léčbu estradiolem. Pacienti, kteří udrželi hladiny E2 v séru pod LLOQ (< 5 pmol/l) a měli prospěch z terapie, byli zvažováni pro pokračování v léčbě mimo studii.

Primárním cílem bylo analyzovat změny sérových hladin E2 pomocí dvou metod LC-MS/MS během souběžné adjuvantní terapie AI a intravaginální léčby estradiolem. Hladiny E2 v séru byly měřeny jak pomocí rutinní metody LC-MS/MS (systém Sciex Citrine™ Triple Quad™ LC-MS/MS, E2-MS, HUSLAB, LLOQ 10 pmol/L), tak pomocí vysoce citlivé metody LC-MS/MS. metodou (hsE2-MS, LLOQ 5 pmol/l, CV < 20 %, LOD 1 pmol/l). Metoda hsE2-MS umožnila detekci velmi nízkých koncentrací E2 v séru, dokonce i pod LLOQ, v rozmezí 1-5 pmol/l, což poskytuje přesné posouzení účinku letrozolu a vaginálního estrogenu na hladiny E2.

Intervence byla považována za neúspěšnou, pokud bylo po zahájení léčby pozorováno přetrvávající zvýšení E2 (> 5 pmol/l ve dvou po sobě jdoucích testech).

Místní etická komise Univerzitní nemocnice v Helsinkách schválila protokol studie (č. 118). Informovaný souhlas byl získán od všech účastníků zahrnutých do studie. Studie byla registrována v registru klinických studií okresu nemocnice Helsinky a Uusimaa pod číslem EudraCT 2019-001234-34.