Auswirkungen von vaginalem Östrogen auf Serumöstradiol während der Aromatasehemmer-Therapie bei Brustkrebspatientinnen mit vulvovaginaler Atrophie: eine prospektive Studie

Die Studie wurde zwischen November 2020 und Mai 2024 am Comprehensive Cancer Center des Universitätsklinikums Helsinki, Finnland, durchgeführt. Geeignete Patienten waren postmenopausale Frauen (> 50 Jahre alt) mit hormonrezeptorpositivem BC im Frühstadium, die mindestens sechs Monate lang adjuvant mit Letrozol behandelt wurden und in diesem Zeitraum AV-Symptome entwickelten. Zu den Ausschlusskriterien gehörten der prämenopausale Status, die kürzliche Anwendung einer lokalen Östrogentherapie innerhalb der letzten drei Monate, die unregelmäßige Anwendung von Letrozol und eine metastasierende Erkrankung.

Die VVA-Diagnose basierte auf den vom Patienten berichteten Symptomen, wobei bei allen Teilnehmern zu Studienbeginn gynäkologische Untersuchungen, einschließlich einer Spekulumuntersuchung mit transvaginaler Sonographie, durchgeführt wurden. Vaginale Pap-Abstriche wurden verwendet, um den Vaginalreifungsindex (VMI) zu bestimmen, indem die Anteile der parabasalen, intermediären und oberflächlichen Zellen in der Vaginalwand sowie andere zytologische Befunde gemäß dem Bethesda-System für die Zervixzytologie beurteilt wurden. Der vaginale pH-Wert wurde mithilfe von Lackmuspapier gemessen, das bis zur Befeuchtung auf die Vaginalwand gelegt wurde und als Indikator für VVA diente.

Geeignete Patienten wurden 12 Wochen lang mit Vagifem® (17β-Östradiol-Hemihydrat) 10 μg Vaginaltabletten behandelt. Die Patienten wurden angewiesen, an 14 aufeinanderfolgenden Tagen täglich eine Vaginaltablette mit dem mitgelieferten Applikator einzuführen, gefolgt von einer Tablette zweimal wöchentlich (Montag- und Donnerstagabend). Blutproben wurden zu Studienbeginn, vor Beginn der Studienbehandlung und zwei, vier, acht und zwölf Wochen danach, innerhalb von 24 bis 60 Stunden nach der Verabreichung der Vaginaltablette, entnommen. Das Serum wurde innerhalb einer Stunde nach der Entnahme durch Zentrifugation abgetrennt und die Proben bis zur Analyse bei -80 °C gelagert.

Die Patientinnen füllten die Fragebögen EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-BR23 zur Beurteilung der Lebensqualität aus, wobei höhere Werte auf eine bessere Lebensqualität oder weniger mit der Lebensqualität verbundene Symptome hindeuteten, sowie den Women's Health Questionnaire (WHQ), bei dem höhere Werte auf größere Belastung und Dysfunktion hindeuteten, zu Studienbeginn und nach 12 Wochen. Symptome im Zusammenhang mit der Menopause wurden anhand eines strukturierten 19-Punkte-Fragebogens bewertet, während die sexuelle Funktion mithilfe des McCoy-Fragebogens zur weiblichen Sexualität bewertet wurde, der aufgrund seiner Beschränkung auf sexuell aktive Teilnehmer nur von der Hälfte der Patienten ausgefüllt wurde. Höhere Werte in beiden Fragebögen deuteten auf eine größere Schwere bzw. Häufigkeit der Symptome hin.

Am Ende der Studie wurden eine gynäkologische Nachuntersuchung und eine onkologische Beratung durchgeführt, um das Ansprechen der Patienten auf die topische Östradioltherapie zu beurteilen. Patienten, deren Serum-E2-Spiegel unter LLOQ (< 5 pmol/L) blieben und die von der Therapie profitierten, wurden für eine Fortsetzung der Behandlung außerhalb der Studie in Betracht gezogen.

Das Hauptziel bestand darin, Veränderungen der Serum-E2-Spiegel mithilfe von zwei LC-MS/MS-Methoden während gleichzeitiger adjuvanter AI-Therapie und intravaginaler Östradiolbehandlung zu analysieren. Die Serum-E2-Spiegel wurden sowohl mit einer routinemäßigen LC-MS/MS-Methode (Sciex Citrine™ Triple Quad™ LC-MS/MS-System, E2-MS, HUSLAB, LLOQ 10 pmol/L) als auch mit einer hochempfindlichen LC-MS/MS gemessen Methode (hsE2-MS, LLOQ 5 pmol/L, CV < 20 %, LOD 1 pmol/L). Die hsE2-MS-Methode ermöglichte den Nachweis sehr niedriger Serum-E2-Konzentrationen, sogar unterhalb des LLOQ, im Bereich von 1–5 pmol/L und ermöglichte eine präzise Beurteilung der Wirkung von Letrozol und vaginalem Östrogen auf die E2-Spiegel.

Der Eingriff galt als erfolglos, wenn nach Behandlungsbeginn ein anhaltender Anstieg von E2 (> 5 pmol/L in zwei aufeinanderfolgenden Tests) beobachtet wurde.

Die örtliche Ethikkommission des Universitätsklinikums Helsinki genehmigte das Studienprotokoll (Nr. 118). Von allen an der Studie beteiligten Teilnehmern wurde eine Einverständniserklärung eingeholt. Die Studie wurde im Register für klinische Studien des Krankenhausbezirks Helsinki und Uusimaa unter der EudraCT-Nummer 2019-001234-34 registriert.