Wpływ estrogenów dopochwowych na estradiol w surowicy podczas terapii inhibitorami aromatazy u pacjentek z rakiem piersi z zanikiem sromu i pochwy: badanie prospektywne

Badanie przeprowadzono w okresie od listopada 2020 r. do maja 2024 r. w Kompleksowym Centrum Onkologii w Szpitalu Uniwersyteckim w Helsinkach w Finlandii. Do badania kwalifikowały się kobiety po menopauzie (> 50. roku życia) z wczesnym stadium BC z dodatnim wynikiem receptora hormonalnego, leczone uzupełniającym letrozolem przez co najmniej sześć miesięcy i u których w tym okresie wystąpiły objawy AV. Kryteria wykluczenia obejmowały stan przedmenopauzalny, niedawne stosowanie miejscowej terapii estrogenowej w ciągu ostatnich trzech miesięcy, nieregularne stosowanie letrozolu i chorobę przerzutową.

Rozpoznanie VVA oparto na objawach zgłaszanych przez pacjentkę, a na początku badania u wszystkich uczestniczek wykonano badania ginekologiczne, w tym badanie wziernika z ultrasonografią przezpochwową. Wymazy z pochwy wykorzystano do określenia wskaźnika dojrzewania pochwy (VMI) poprzez ocenę proporcji komórek przypodstawnych, pośrednich i powierzchniowych w ścianie pochwy, wraz z innymi wynikami cytologicznymi według systemu Bethesda do cytologii szyjki macicy. PH pochwy mierzono za pomocą papierka lakmusowego umieszczanego na ścianie pochwy aż do zwilżenia, co służyło jako wskaźnik VVA.

Kwalifikujące się pacjentki leczono Vagifem® (półwodzian 17β-estradiolu) 10 µg tabletek dopochwowych przez 12 tygodni. Pacjentki poinstruowano, aby codziennie wprowadzały jedną tabletkę dopochwową za pomocą dostarczonego aplikatora przez 14 kolejnych dni, a następnie jedną tabletkę dwa razy w tygodniu (w poniedziałki i czwartki wieczorem). Próbki krwi pobierano na początku leczenia, przed rozpoczęciem leczenia badanego oraz po dwóch, czterech, ośmiu i 12 tygodniach, w ciągu 24 do 60 godzin od podania tabletki dopochwowej. Surowicę oddzielono przez wirowanie w ciągu 1 godziny od pobrania, a próbki przechowywano w temperaturze -80°C do czasu analizy.

Pacjentki wypełniły kwestionariusze EORTC QLQ-C30 i EORTC QLQ-BR23 w celu oceny QoL, przy czym wyższe wyniki wskazywały na lepszą jakość życia lub mniejsze objawy związane z QoL, oraz Kwestionariusz Zdrowia Kobiet (WHQ), gdzie wyższe wyniki wskazywały na większe cierpienie i dysfunkcję na początku badania i po 12 tygodniach. Objawy związane z menopauzą oceniano za pomocą ustrukturyzowanego kwestionariusza składającego się z 19 pozycji, natomiast funkcje seksualne oceniano za pomocą Kwestionariusza Seksualności Kobiet McCoy, który wypełniła tylko połowa pacjentek ze względu na jego ograniczenie do uczestniczek aktywnych seksualnie. Wyższe wyniki w obu kwestionariuszach wskazywały na większe nasilenie lub częstotliwość objawów.

Na zakończenie badania przeprowadzono kontrolne badanie ginekologiczne i konsultację onkologiczną w celu oceny odpowiedzi pacjentek na miejscową terapię estradiolem. Pacjentów, u których poziom E2 w surowicy utrzymywał się poniżej LLOQ (< 5 pmol/l) i odnieśli korzyść z terapii, rozważano możliwość kontynuacji leczenia poza badaniem.

Podstawowym celem była analiza zmian w stężeniu E2 w surowicy przy użyciu dwóch metod LC-MS/MS podczas jednoczesnej terapii uzupełniającej AI i dopochwowego leczenia estradiolem. Stężenie E2 w surowicy mierzono zarówno rutynową metodą LC-MS/MS (system Sciex Citrine™ Triple Quad™ LC-MS/MS, E2-MS, HUSLAB, LLOQ 10 pmol/L), jak i wysoce czułą metodą LC-MS/MS metoda (hsE2-MS, LLOQ 5 pmol/l, CV < 20%, LOD 1 pmol/l). Metoda hsE2-MS pozwoliła na wykrycie bardzo niskich stężeń E2 w surowicy, nawet poniżej LLOQ, w zakresie 1-5 pmol/L, co pozwala na precyzyjną ocenę wpływu letrozolu i estrogenów dopochwowych na poziom E2.

Interwencję uznawano za nieskuteczną, jeśli po rozpoczęciu leczenia obserwowano utrzymujące się podwyższenie poziomu E2 (> 5 pmol/l w dwóch kolejnych testach).

Lokalna komisja etyczna Szpitala Uniwersyteckiego w Helsinkach zatwierdziła protokół badania (nr 118). Od wszystkich uczestników badania uzyskano świadomą zgodę. Badanie zostało zarejestrowane w Rejestrze Badań Klinicznych Okręgowego Szpitala Helsinki i Uusimaa pod numerem EudraCT 2019-001234-34.