Влияние вагинального эстрогена на сывороточный эстрадиол во время терапии ингибиторами ароматазы у больных раком молочной железы с вульвовагинальной атрофией: проспективное исследование

Исследование проводилось с ноября 2020 года по май 2024 года в Комплексном онкологическом центре Университетской больницы Хельсинки, Финляндия. В число пациентов, подходящих для участия в исследовании, входили женщины в постменопаузе (> 50 лет) с РМЖ на ранней стадии с положительным по рецепторам гормонов, получавшие адъювантный летрозол в течение как минимум шести месяцев, и в течение этого периода у них развились симптомы АВ. Критерии исключения включали пременопаузальный статус, недавнее использование местной терапии эстрогенами в течение предыдущих трех месяцев, нерегулярное использование летрозола и метастатическое заболевание.

Диагностика ВВА основывалась на симптомах, сообщаемых пациентками, при гинекологических осмотрах, включая осмотр в зеркалах и трансвагинальную сонографию, которые проводились для всех участников на исходном уровне. Вагинальные мазки Папаниколау использовались для определения индекса созревания влагалища (ИМВ) путем оценки пропорций парабазальных, промежуточных и поверхностных клеток в стенке влагалища, а также других цитологических данных в соответствии с системой Bethesda для цитологии шейки матки. pH влагалища измеряли с помощью лакмусовой бумаги, помещенной на стенку влагалища до увлажнения, что служило индикатором ВВА.

Пациенты, подходящие для участия в исследовании, получали вагинальные таблетки Vagifem® (17β-эстрадиола гемигидрат) по 10 мкг в течение 12 недель. Пациентам было предложено вводить одну вагинальную таблетку ежедневно с помощью прилагаемого аппликатора в течение 14 дней подряд, а затем по одной таблетке два раза в неделю (вечером в понедельник и четверг). Образцы крови собирали исходно, до начала исследуемого лечения, а также через две, четыре, восемь и 12 недель после этого, в течение 24–60 часов после вагинального приема таблетки. Сыворотку отделяли центрифугированием в течение 1 часа после сбора и образцы хранили при -80°С до анализа.

Пациентки заполнили опросники EORTC QLQ-C30 и EORTC QLQ-BR23 для оценки качества жизни, при этом более высокие баллы указывали на лучшее качество жизни или меньшее количество симптомов, связанных с качеством жизни, а также анкету по женскому здоровью (WHQ), где более высокие баллы указывали на больший дистресс и дисфункцию, на исходном уровне и через 12 недель. Симптомы, связанные с менопаузой, оценивались с помощью структурированного опросника из 19 пунктов, а сексуальная функция оценивалась с помощью опросника Маккоя по женской сексуальности, который заполняли только половина пациенток из-за его ограничения только сексуально активными участниками. Более высокие баллы по обоим опросникам указывали на большую тяжесть или частоту симптомов.

В конце исследования были проведены контрольный гинекологический осмотр и консультация онкологического специалиста для оценки реакции пациенток на местную терапию эстрадиолом. Пациенты, у которых уровни E2 в сыворотке поддерживались ниже LLOQ (<5 пмоль/л) и получили положительный эффект от терапии, рассматривались для продолжения лечения вне исследования.

Основная цель состояла в том, чтобы проанализировать изменения уровней E2 в сыворотке с использованием двух методов ЖХ-МС/МС во время одновременной адъювантной терапии ИА и интравагинального лечения эстрадиолом. Уровни E2 в сыворотке измерялись как обычным методом ЖХ-МС/МС (система Sciex Citrine™ Triple Quad™ ЖХ-МС/МС, E2-MS, HUSLAB, LLOQ 10 пмоль/л), так и высокочувствительным методом ЖХ-МС/МС. метод (hsE2-MS, LLOQ 5 пмоль/л, CV < 20%, LOD 1 пмоль/л). Метод hsE2-MS позволил обнаружить очень низкие концентрации E2 в сыворотке, даже ниже LLOQ, в диапазоне 1-5 пмоль/л, обеспечивая точную оценку влияния летрозола и вагинального эстрогена на уровни E2.

Вмешательство считалось неудачным, если после начала лечения наблюдалось стойкое повышение уровня Е2 (>5 пмоль/л в двух последовательных тестах).

Местный этический комитет Университетской больницы Хельсинки утвердил протокол исследования (№ 118). Информированное согласие было получено от всех участников, включенных в исследование. Исследование было зарегистрировано в Реестре клинических исследований больничного округа Хельсинки и Уусимаа под номером EudraCT 2019-001234-34.