Kortkursstråling (SCRT) etterfulgt av 6 sykluser av cadonilimab pluss mfolfox6 som neoadjuvant terapi for pasienter med lokalt avansert endetarmskreft (LARC): et multisenter, to-arm parallell, open-label, randomisert fase III-studie (neocacrt-III) (NeoCaCRT-III)

Inkluderingskriterier:

• 1. Alder ≥18 år og ≤79 år. Kjønn er ikke begrenset. 2. Histopatologi bekreftet diagnosen rektal adenokarsinom. 3. Pasienter med endetarmskreft basert på endoskopisk ultralyd og / eller bekken-MR-kontrast + kontrast, bryst CT, MR eller CT + kontrast, eller PET / CT, iscenesettelseskriterier per AJCC 8. utgave kreftstadium, CT 3-T4 / N + M0.

  4. Minst 20 ustained seksjoner av formalinfikserte parafin-innebygde tumorvevsseksjoner, eller friskt tumorvev, kan tilføres for genomisk og proteomisk testing.

  5. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) 0- 1. 6. Tilstrekkelig benmarg og organfunksjon oppfyller følgende kriterier:

  1. Neutrofiltall (ANC) ≥1,5 × L09/L.
  2. Blodplate (PLT) ≥80 × 109/l
  3. Hemoglobin (HB) nivå ≥90 g/l
  4. Totalt bilirubin -nivå ≤1,5 ​​× ULN
  5. Alanine aminotransferase (ALT) nivå≤3 × uln
  6. Aspartataminotransferase (AST) nivå ≤3 × ULN
  7. Internasjonal normalisert verdi (INR) eller protrombin tid (PT) eller aktivert delvis tromboplastin tid (APTT) ≤1,5 ​​× ULN
  8. Serumkreatinin (CR) nivå ≤1,5 ​​× ULN

  9. Creatinin Clearance #50 ml/min (beregnet i henhold til Cockcroft-Gault-formelen)

     Eksklusjonskriterier:

• 1. Tidligere historie med alvorlig overfølsomhet for andre monoklonale antistoffer eller noen komponent i AK 104.

  2. Preoperativ patologi ble diagnostisert som plateepitelkarsinom eller nevroendokrin tumor 3. Innen 5 år før påmelding til andre maligniteter enn tykktarmskreft med ubetydelig risiko for metastase eller død (f.eks. Forventet 5-års OS> 90%) og forventede radikale resultater etter behandling (f.eks., tilstrekkelig behandlet cervikal karsinom in situ, basal eller plateepitel hudkarsinom, Lokalisert prostatakarsinom for helbredende intensjon, duktalt karsinom in situ kirurgisk behandlet med kurativ intensjon).

  4. Tidligere behandling mot PD-1-reseptoren eller dens ligand PD-L1 eller den cytotoksiske T-lymfocyttassosierte protein-4 (CTLA-4) reseptoren.

  5. Historie med autoimmune sykdommer, inkludert, men ikke begrenset til myasthenia gravis, myoitt, autoimmun hepatitt, serier, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritis, inflammatorisk tarmsykdom, WeRascular Thrombosis relatert til antifroskyndromerisk syndromeriskranatus 'jezgrenes syndrome, vasculipes syndran, vaskulær trombose Guillain-barre syndrom, multippel sklerose, vaskulitt, vaskulitt eller glomerulnephritis; Pasienter med autoimmunrelatert hypotyreose var kvalifisert for erstatningsterapi for stabil dose skjoldbruskkjertelhormon; Pasienter med diabetes type 1 under kontroll etter et stabilt insulinregime var kvalifisert til å delta i denne studien; 6. Motta systemisk immunstimuleringsmedisiner (inkludert, men ikke begrenset til interferon eller IL-2) innen 4 uker før påmelding eller innen 5 halveringstid fra stoffet (avhengig av hva som er kortere); 7. Mottatte systemiske kortikosteroider (> 10 mg/d prednisonekvivalent) eller andre systemiske immunsuppressive midler (inkludert, men ikke begrenset til prednison, prednison, dexamethason, syklofosfamid, azathioprin, metotreksat, thalidomid og anti-tnnfin, metotrexat, thalidomid og anti-tnnfin, metotreksat, thalidomid og anti-tnnfin, metotreksat, thalidomid, azathioprin, metotreksat. ) innen 2 uker før påmelding. Lokale, okulære, intraartikulære, nese og inhalerte kortikosteroider er tillatt; 8. Pasienter som krever baseline og påfølgende MR -tumorevaluering med tidligere allergiske reaksjoner på intravenøse kontrastmidler, kan bruke forebyggende steroider.

  9. Tillegg bruk av inhalerte kortikosteroider for kronisk obstruktiv lungesykdom, kortikosteroidhydroklorid (f.eks., Flurohydrocortison) hos pasienter med ortostatisk hypotensjon og lavdose kortikosteroidvedlikehold for adrenal kortfilm.

  10. Pasienter med tidligere allogen benmargstransplantasjon eller tidligere solid organtransplantasjon.

  11. Idiopatisk lungefibrose, medikamentindusert lungebetennelse, mekanisk lungebetennelse (i. e. Bronkiolitis obliterans), historie med idiopatisk lungebetennelse eller CT -skanning av brystet ved screening viste bevis for aktiv lungebetennelse.

  12. Enhver levende vaksine (f.eks. Vaksine mot smittsomme sykdommer, for eksempel influensavaksine, varicella -vaksine, etc.) innen 4 uker (28 dager) før påmelding.13 Aktive infeksjoner, inkludert tuberkulose (klinisk diagnose inkludert klinisk historie, fysisk undersøkelse og avbildningsfunn, og TB -tester utført per lokal medisinsk praksis), hepatitt B {kjent HBV overflateantigen (HBsAg) positivt og HBVDNA 1000 CPs / ml}, hepatitt C eller Human immunsviktvirus (HIV -antistoffpositiv).

  13. Pasienter med tidligere eller kurert HBV-infeksjon (definert som hepatitt B-kjerneantistoff [anti-HBC] positive og HBsAg-negative) skulle være kvalifisert til å delta i studien bare hvis HBVDNA var negativ (HBVDNA˂ 1000 CPS / ml).

  14. Pasienter med positivt hepatitt C (HCV) antistoff er ikke kvalifisert for studien bare hvis polymerasekjedereaksjon viser negativ hcvRNA.

  15. Klinisk meningsfull grunnleggende medisin, sykdom (f.eks., Dyspnea, lungebetennelse, pankreatitt, dårlig kontrollert, dårlig kontrollert diabetes, infeksjon aktiv eller dårlig kontrollert, eller medikament- eller alkoholmisbruk).

  16. Tilstedeværelse av alvorlige nevrologiske eller psykiatriske lidelser, inkludert demens og epileptiske anfall.

  17. Han hadde en perifer nevropati i NCI-CTCAE. 18. Kvinnelige pasienter under graviditet eller amming. 19. Kronisk tarmsykdom eller kort tarmsyndrom. 20. Dihydropyrimidin dehydrogenase (DPD) enzymmangel. 21. Store kardiovaskulære sykdommer, som New York Heart Association hjertesykdom (grad II eller høyere), hjerteinfarkt innen 3 måneder før randomisering, ustabil arytmi eller ustabil angina pectoris.

  22. Pasienter med kjent koronararteriesykdom, kongestiv hjertesvikt som ikke oppfyller kriteriene ovenfor, eller utkastingsfraksjon fra venstre ventrikkel <50% må ha et optimalisert stabilt medisinsk regime som bestemt av den behandlende legen, og konsulter en kardiolog om nødvendig.