Radiazioni a corto corso (SCRT) seguite da 6 cicli di cadonilimab più mfolfox6 come terapia neoadiuvante per pazienti con carcinoma rettale localmente avanzato (LARC): uno studio di fase III multicentrico, a due bracci, in apertura e marcata (NeoCacrt-III)) (NeoCaCRT-III)

Criteri di inclusione:

• 1. Età ≥18 yea e ≤79 anni. Il genere non è limitato. 2. L'istopatologia ha confermato la diagnosi di adenocarcinoma rettale. 3. Pazienti con carcinoma rettale basati su ultrasuoni endoscopici e / o MRI pelvica contrasto + contrasto, CT toracico, MRI head o CT + contrasto o PET / CT, criteri di stadiazione per AJCC 8a edizione dello stadio del cancro, CT 3-T4 / N + M0.

  4. Almeno 20 sezioni non macchiate di sezioni tumorali incorporate in paraffina fissate dalla formalina, o tessuto tumorale fresco per test genomici e proteomici.

  5. The Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) 0-1. 6. Il midollo osseo adeguato e la funzione dell'organo soddisfa i seguenti criteri:

  1. Conte di neutrofili (ANC) ≥1,5 × L09/L.
  2. Piastrine (PLT) ≥80 × 109/L.
  3. Livello di emoglobina (Hb) ≥90 g/L
  4. Livello di bilirubina totale≤1,5 × Uln
  5. Alanina aminotransferasi (ALT) Livello≤3 × Uln
  6. Livello aspartato aminotransferasi (AST) ≤3 × Uln
  7. Valore internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) o tempo di tromboplastina parziale attivato (APTT) ≤1,5 ​​× ULN
  8. Livello sierico di creatinina (CR) ≤1,5 ​​× ULN

  9. Clearance di creatinina #50 ml/min (calcolato secondo la formula Cockcroft-Gault)

     Criteri di esclusione:

• 1. Storia precedente di grave ipersensibilità ad altri anticorpi monoclonali o qualsiasi componente di AK 104.

  2. Trattamento (ad esempio, carcinoma cervicale adeguatamente trattato in situ, carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, Carcinoma prostatico localizzato per intenti curativi, carcinoma duttale in situ trattato chirurgicamente con intento curativo).

  4. Trattamento precedente contro il recettore PD-1 o il suo ligando PD-L1 o il recettore della proteina-4 (CTLA-4) associato ai linfociti citotossici.

  5. Storia delle malattie autoimmuni, inclusi ma non limitati alla miastenia grave, myoite, epatite autoimmune, serie, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, syndrome intestinale, syndrome infiammato , multiplo sclerosi, vasculite, vasculite o glomerulnefrite; I pazienti con ipotiroidismo autoimmune erano ammissibili alla terapia di sostituzione dell'ormone tiroideo a dosaggio stabile; I pazienti con diabete di tipo 1 sotto controllo dopo un regime di insulina stabile erano idonei a partecipare a questo studio; 6. ricevere farmaci sistemici di stimolazione immunitaria (inclusi ma non limitati all'interferone o IL-2) entro 4 settimane prima dell'iscrizione o entro 5 emivite dal farmaco (a seconda di quale sia più breve); 7. Corticosteroidi sistemici ricevuti (> 10 mg/d di prednisone equivalente) o altri agenti immunosoppressivi sistemici (inclusi ma non limitati a prednisone, prednisone, desametasone, ciclofosfamide, azathioprina, metotrexato, thalidomide e anti-tnf [anti-tnf] ) entro 2 settimane prima dell'iscrizione. Sono consentiti corticosteroidi locali, oculari, intra-articolari, nasali e inalati; 8. I pazienti che richiedono basale e successiva valutazione del tumore della risonanza magnetica con precedenti reazioni allergiche agli agenti di contrasto endovenoso possono utilizzare steroidi preventivi.

  9. Consentire l'uso di corticosteroidi inalati per la malattia polmonare ostruttiva cronica, idrocloruro di corticosteroidi (ad es. G., fluroidrocortisone) in pazienti con ipotensione ortostatica e mantenimento di corticosteroidi a basso dosaggio per insufficienza corticale adrenale.

  10. Pazienti con precedente trapianto di midollo osseo allogenico o precedente trapianto di organi solidi.

  11. fibrosi polmonare idiopatica, polmonite indotta da farmaci, polmonite meccanica (i. e. Bronchiolite obliterhans), la storia della polmonite idiopatica o la scansione TC toracica allo screening hanno mostrato prove di polmonite attiva.

  12. Qualsiasi vaccino vivo (ad es., Vaccino contro malattie infettive, come vaccino antinfluenzale, vaccino varicella, ecc.) Entro 4 settimane (28 giorni) prima dell'iscrizione.13 Infezioni attive, tra cui la tubercolosi (diagnosi clinica tra cui storia clinica, esame fisico e risultati di imaging e test TB eseguiti per pratica medica locale), epatite B {noto antigene di superficie HBV (HBSAG) positivo e HBVDNA 1000 cps / ml}, epatite C o Virus dell'immunodeficienza umana (anticorpo HIV positivo).

  13. I pazienti con infezione da HBV precedente o curata (definita come anticorpo core di epatite B [anti-HBC] positivo e HBSAG negativo) dovevano essere ammissibili a partecipare allo studio solo se hbvDNA era negativo (HBVDNA˂ 1000 cps / ml).

  14. I pazienti con anticorpo positivo dell'epatite C (HCV) non sono ammissibili allo studio solo se la reazione a catena della polimerasi mostra hCVRNA negativo.

  15. Medicina di base clinicamente significativa, malattia (ad es. Dispnea, polmonite, pancreatite, diabete scarsamente controllato, scarsamente controllato, infezione attiva o scarsamente controllata o abuso di droghe o alcol).

  16. Presenza di gravi disturbi neurologici o psichiatrici, tra cui demenza e convulsioni epilettiche.

  17. Aveva una neuropatia periferica di grado 2 NCI-CTCAE. 18. pazienti femmine durante la gravidanza o l'allattamento. 19. Malattia cronica intestinale o sindrome dell'intestino corto. 20. Diidropirimidina deidrogenasi (DPD) Carenza enzimatica. 21. Le principali malattie cardiovascolari, come le malattie cardiache dell'associazione cardiaca di New York (grado II o superiore), l'infarto del miocardio entro 3 mesi prima della randomizzazione, dell'aritmia instabile o dell'angina pectoris instabile.

  22. I pazienti con malattia coronarica nota, insufficienza cardiaca congestizia che non soddisfa i criteri di cui sopra o una frazione di eiezione ventricolare sinistra <50% devono avere un regime medico stabile ottimizzato come determinato dal medico curante, consultando un cardiologo se necessario.