A radiação de curto curso (SCRT) seguida por 6 ciclos de cadonilimab mais mfolox6 como terapia neoadjuvante para pacientes com câncer retal localmente avançado (LARC): um estudo de Fase III randomizado e de dois braços e dois braços) (NeocacCrt-IIi). (NeoCaCRT-III)

Critérios de inclusão:

• 1 Idade ≥ 18 anos e ≤79 anos. O gênero não é limitado. 2. A histopatologia confirmou o diagnóstico de adenocarcinoma retal. 3. Pacientes com câncer retal com base em ultrassom endoscópico e / ou contraste de ressonância magnética + pélvica, TC, CT, ressonância magnética ou contraste de CT +, ou PET / CT, critérios de estadiamento por AJCC 8th Edition Cancer Stage, CT 3-T4 / N + M0.

  4. Pelo menos 20 seções não coradas de seções de tecido tumoral embebidas em parafina fixadas em formalina, ou tecido tumoral fresco, podem ser fornecidas para testes genômicos e proteômicos.

  5. O status de desempenho do grupo de oncologia cooperativo oriental (ECOG PS) 0-1.

  1. Contagem de neutrófilos (ANC) ≥1,5 × L09/L.
  2. PLATETE (PLT) ≥80 × 109/L.
  3. Nível de hemoglobina (HB) ≥90 g/L
  4. Bilirrubina total≤1,5 × Uln
  5. Alanina aminotransferase (ALT) Nível 13 × Uln
  6. Aspartato aminotransferase (AST) Nível ≤3 × Uln
  7. Valor normalizado internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) ou tempo de tromboplastina parcial ativado (APTT) ≤1,5 ​​× ULN
  8. Creatinina sérica (CR) Nível ≤1,5 ​​× Uln

  9. Captura de creatinina #50 ml/min (calculado de acordo com a fórmula Cockcroft-Gault)

     Critérios de exclusão:

• 1. História anterior de hipersensibilidade grave a outros anticorpos monoclonais ou qualquer componente de AK 104.

  2. A patologia pré-operatória foi diagnosticada como carcinoma espinocelular ou tumor neuroendócrino 3. Dentro de 5 anos antes da inscrição para neoplasias que não sejam câncer colorretal com risco insignificante de metástase ou morte (por exemplo, G., esperado OS de 5 anos> 90%) e resultados radicais esperados após Tratamento (por exemplo, carcinoma cervical de tratamento adequado in situ, carcinoma de pele de células basais ou escamosas, localizado Carcinoma da próstata para intenção curativa, carcinoma ductal in situ tratado cirurgicamente com intenção curativa).

  4. Tratamento prévio contra o receptor PD-1 ou seu ligante PD-L1 ou o receptor de proteína-4 da proteína-4 (CTLA-4) associado a linfócitos T citotóxico.

  5. History of autoimmune diseases, including but not limited to myasthenia gravis, myoitis, autoimmune hepatitis, series, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, vascular thrombosis related to antiphospholipid syndrome, Wegener's granulomatosis, Sjogren's syndrome, Guillain-Barre syndrome , múltiplo esclerose, vasculite, vasculite ou glomerulnefrite; Pacientes com hipotireoidismo relacionado autoimune foram elegíveis para a terapia de reposição hormonal da tireóide estável; Pacientes com diabetes tipo 1 sob controle após um regime estável de insulina foram elegíveis para participar deste estudo; 6. Receber medicamentos de estimulação imunológica sistêmica (incluindo, entre outros, interferon ou IL-2) dentro de 4 semanas antes da inscrição ou dentro de 5 meias-vidas do medicamento (o que for mais curto); 7. Received systemic corticosteroids (> 10 mg/d of prednisone equivalent) or other systemic immunosuppressive agents (including but not limited to prednisone, prednisone, dexamethasone, cyclophosphamide, azathioprine, methotrexate, thalidomide, and anti-TNF agents [anti-TNF] ) dentro de 2 semanas antes da inscrição. Os corticosteróides locais, oculares, intra-articulares, nasais e inalados são permitidos; 8. Pacientes que necessitam de avaliação de tumor de linha de base e subsequente ressonância magnética com reações alérgicas anteriores a agentes de contraste intravenosos podem usar esteróides preventivos.

  9. Permitindo o uso de corticosteróides inalados para doenças pulmonares obstrutivas crônicas, cloridrato de corticosteróide (por exemplo, g., Fluro-hidrocortisona) em pacientes com hipotensão ortostática e manutenção de corticosteróides de baixa dose para insuficiência cortical adrennal.

  10. Pacientes com transplante de medula óssea alogênica anterior ou transplante anterior de órgãos sólidos.

  11. Fibrose pulmonar idiopática, pneumonia induzida por drogas, pneumonia mecânica (i. e. bronquiolite obliterans), história de pneumonia idiopática ou tomografia computadorizada na triagem mostrou evidências de pneumonia ativa.

  12. Qualquer vacina viva (por exemplo, vacina contra doenças infecciosas, como vacina contra influenza, vacina contra varicela, etc.) dentro de 4 semanas (28 dias) antes da inscrição.13 Infecções ativas, incluindo tuberculose (diagnóstico clínico, incluindo história clínica, exames físicos e achados de imagem e testes de TB realizados por prática médica local), hepatite B {antígeno de superfície HBV conhecido (HBSAG) positivo e hbvDNA 1000 cps / ml}, hepatite c ou Vírus da imunodeficiência humana (anticorpo HIV positivo).

  13. Pacientes com infecção prévia ou curada do HBV (definidos como anticorpo do núcleo da hepatite B [anti-HBC] positivo e HbsAg negativo) deveriam ser elegíveis para participar do estudo apenas se o hbvDNA fosse negativo (hbvDNA˂ 1000 cps / ml).

  14. Pacientes com anticorpo positivo de hepatite C (HCV) não são elegíveis para o estudo apenas se a reação em cadeia da polimerase mostrar hcvRNA negativo.

  15. Medicina básica clinicamente significativa, doença (por exemplo, dispnéia, pneumonia, pancreatite, diabetes mal controlados, diabetes mal controlados, infecção ativa ou mal controlada ou abuso de drogas ou álcool).

  16. Presença de distúrbios neurológicos ou psiquiátricos graves, incluindo demência e crises epilépticas.

  17. Ele tinha uma neuropatia periférica de grau 2 NCI-CTCAE. 18. Pacientes do sexo feminino durante a gravidez ou lactação. 19. Doença do intestino crônico ou síndrome do intestino curto. 20. Di -hidropirimidina desidrogenase (DPD) Deficiência de enzima. 21. Principais doenças cardiovasculares, como doenças cardíacas da New York Heart Association (grau II ou superior), infarto do miocárdio dentro de 3 meses antes da randomização, arritmia instável ou angina instável.

  22. Pacientes com doença arterial coronariana conhecida, insuficiência cardíaca congestiva não atendendo aos critérios acima ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo <50% deve ter um regime médico estável otimizado, conforme determinado pelo médico tratador, consultando um cardiologista, se necessário.