Begrenset kontra utvidet trofisk fôring (let-meed) -forsøk (LET-FEED)

Opptil 30% av alle veldig for tidlige (VP; definert som de som er født før 32 ukers svangerskap) nyfødte født i USA utvikler sent begynnelse sepsis (LOS), en livstruende infeksjon som oppstår etter 72 timer fra fødselen. LOS er den ledende årsaken til sykelighet hos alle for tidlige nyfødte. VP-nyfødte som utvikler LOS har betydelig lavere overlevelsesrate (justert risikoforhold [ARR] 0,89, 95% konfidensintervall [CI] 0,87-0,90), 32% økt risiko for å bli utskrevet på oksygen (ARR 1,32, 95% KI 1,26-1,38), 288% økt risiko for å trenge en trakeostomi (ARR 2,88, 95% KI 2,47-3,37), og 209% økt risiko for å kreve et gastrostomirør (ARR 2,09, 95% KI 1,93-2,57) .27 Dermed er kliniske praksiser som kan redusere LOS kritisk viktige for å sikre at VP -nyfødte ikke bare overlever, men trives og lever liv fri for funksjonshemming eller svekkelse.

En av de mest beskyttende faktorene for å forhindre LOS er et eksklusivt menneskemelkbasert kosthold. Vanlig klinisk praksis for VP-nyfødte inkluderer start av morsmelkbaserte enterale fôr ved omtrent 20 ml/kg/dag (f.eks. "Trofiske fôr") og deretter gradvis fremme volumet av enterale fôr daglig til de når en tilstrekkelig mengde for å oppnå tilstrekkelig hydrering og ernæring (f.eks. "Full feed"). Mens enterale fôr blir avansert, får VP -nyfødte ytterligere supplerende væsker og ernæring via intravenøs (IV) infusjoner. Likevel øker ethvert innbyggende kateter for å gi IV -ernæring iboende risikoen for LOS fordi kateteret bryter den nyfødte beskyttende hudbarrieren, og øker dermed risikoen for invasiv infeksjon fra hudmikrober.

En måte å redusere behovet for IV -væsker er å sette i gang enteral morsmelkfôr tidligere og fremme fôrer raskere, og dermed begrense varigheten av inngiftende IV -katetre. En ekstra fordel med denne tilnærmingen er at tidlig introduksjon av morsmelk forhindrer dysbiose av det nyfødte mikrobiomet som er assosiert med LOS. Ved å forhindre vekst av skadelige, patogene, sepsisfremkallende bakterier i tarmen av VP-nyfødte, har disse nyfødte samlet sett mindre risiko for å utvikle LOS. Likevel er disse fordelene med et eksklusivt humantmelkbasert kosthold da metaanalyser og systematiske gjennomganger har vist at fôringsformel øker risikoen for nekrotiserende enterokolitis (NEC) betydelig, en ødeleggende inflammatorisk prosess i gastrointestinalsystemet som er assosiert med en 30-50% dødelighet.

En Gerber-finansiert (AA Salas Pi, Novice Research Award), pilot randomisert studie som sammenlignet tidlig kontra forsinket progressiv fôring hos 60 ekstremt premature spedbarn født ved University of Alabama sykehus viste at tidlig progressiv fôring reduserte behovet for sentral venøs tilgang (p = 0,0001) og parenteral ernæring med 4 dager (P = 0,0005). Kultursprøvd sepsis (10% mot 27%; P = 0,18) hadde en tendens til å være lavere i den tidlige progressive fôringsgruppen, men nådde ikke statistisk betydning på grunn av den begrensede kraft- og prøvestørrelsen på studien.

Dermed er det naturlige neste spørsmålet om tidlig progresjon av enterale fôr i en multisenter-studie forbedrer kliniske utfall, nemlig forebygging av invasiv infeksjon, uten økt risiko for negative utfall inkludert dødelighet. Mangelen på kliniske studier med flere senter som evaluerer raskere fremgang av enterale feeds til fôr i full volum, har etterlatt klinikere med usikkerhet om risikoen og fordelene ved denne tilnærmingen og resultert i mangel på enhetlighet i klinisk praksis. Dette har ført til betydelige forskjeller i hvordan VP -nyfødte blir matet over hele USA og globalt, med noen sentre som setter i gang og fremmer innmating i løpet av de første timene etter fødselen og andre fortsatte lite volum "trofiske" feeds uten noen fremgang før dag 4 etter fødselen. Dermed er klinikere som omsorg for VP-nyfødte behov for bevis for å bestemme den optimale fôringsutviklingsstrategien for å forbedre sine kort- og langsiktige utfall.

Studiepopulasjon:

Etterforskerne vil registrere 350 veldig premature spedbarn født på 25 0/7 til 31 6/7 ukers svangerskap innrømmet for de seks deltagende intensivavdelingen for nyfødt. Alle nyfødte vil være kvalifisert for denne studien uten hensyn til kjønn, etnisitet, rase, sosioøkonomisk status eller språket. Denne studiepopulasjonen er valgt ut fra frekvensen av nyfødte innleggelser, sepsis og generell dødelighet observert i disse svangerskapsalder. De deltakende sentrene inkluderer: (1) St. Joseph's Medical Center (Tacoma, WA), (2) Baylor College of Medicine (Houston, TX), (3) University of Alabama (Birmingham, AL), (4) University of South Florida (Tampa, FL) og (5) University of Oklahoma (Oklahoma City, OK).

Samtykke og randomisering:

For å sikre rettidig påmelding, vil skriftlig informert samtykke oppnås senest 36 timer etter fødselen, med et mål om påmelding innen 24 timer etter fødselen eller prenatalt. Identifisering av potensielle deltakere vil be et besøk fra et studieteammedlem, som vil møte foreldrene (e) på rommet sitt eller babyens rom for å forklare studien. Under dette møtet vil risikoen og fordelene forbundet med deltakelse bli diskutert grundig, og god tid vil bli tildelt for foreldrene til å stille spørsmål de måtte ha. Samtykke vil omfatte at den nyfødte vil bli matet foreldrenes egen melk som den prioriterte enterale fôret med givermelk som alternativet hvis POM er av utilstrekkelig mengde.

Det er viktig at deltakerne vil være sikre på at spedbarnet deres vil få alle nødvendige behandlinger uavhengig av deres engasjement i studien. Randomiseringsprosessen vil deretter bestemme tildelingen av hver deltaker til deres respektive studiegruppe.

Deltakerne vil bli tilfeldig tildelt en av studiegruppene etter datagenererte tilfeldige blokkeringssekvenser. University of Washington vil utvikle sekvensen og implementere stratifisert randomisering ved svangerskapsalder ved bruk av et datastyrt sentralt telefonsystem. Twin og flere spedbarn vil bli randomisert individuelt.

Studieintervensjon og aktiv komparator:

Etter samtykke vil informasjon om graviditeten og deltakende spedbarn bli samlet inn, inkludert kontaktinformasjon for overordnede (e), rase/etnisitet, medisinsk historie, familiehistorie, utdanningsnivå, sysselsettingsstatus, sivilstand og annen informasjon for å vurdere baseline -egenskapene til deltakere.

Alle samtykke og påmeldte spedbarn vil bli tilfeldig tildelt å motta enten begrensede trofiske fôr på 24 timer eller utvidede trofiske fôr på 72 timer etter fødselen før fremme av enterale feeder. Gitt at IV-væsker og parenteral ernæring må bestilles opptil 12 timer før den implementerte endringen, har etterforskerne inkludert en 12-timers periode med avansement (24 til 36 timer mot 72 til 84 timer etter fødselen) for å redegjøre for denne logistikken og sikre generaliserbarheten til forsøkets funn. Fôringsvolumene vil bli avansert med 25 til 30 ml/kg/dag til full fôr (140 ml/kg/dag) er nådd i løpet av to uker etter fødselen.

Alle deltakende sentre vil gi foreldrenes egen melk som det prioriterte fôret, med menneskelig givermelk forutsatt at Inn -tilfeller der POM ikke er tilgjengelig i tilstrekkelige mengder. For tidlig formel vil ikke bli brukt. Forsøket vil anbefale at forsterkning skjer når enteral fôringsvolum på 40 til 60 ml/kg/dag eller høyere er oppnådd, og at IV -katetre vil bli fjernet når den nyfødte er over 120 ml/kg/dag med enterale fôr.

Avvik fra fôringsprotokollen vil være tillatt hvis tegn på fôringsintoleranse er til stede før etablering av full enteral fôring. Fôringsintoleranse vil bli definert som et avbrudd eller opphør av enterale fôr i en periode større enn 12 timer for unormal abdominalundersøkelse innen 14 dager etter fødselen. Informasjon vil også bli samlet inn på prosentandelen av enterale feeds som hadde en> 50% reduksjon i planlagt volum i løpet av hver 24-timers periode for å tjene som en ekstra metrisk fôringsintoleranse.

Det primære utfallet vil være kultursprøvet sepsis for sent begynnelse. Kulturprøvd LOS vil bli definert som positivt blod-, urin- og/eller cerebrospinalvæske (CSF) kulturer i nærvær av kompatible kliniske tegn på sepsis, som forekommer mellom postnatal dag 3 og sykehusutslipp, noe som krever behandling med antibiotika i 5 dager eller mer.