Prova limitata contro estesa alimentazione trofica (feed let) (LET-FEED)

Fino al 30% di tutti i neonati molto pretermine (VP; definiti come la gestazione prima di 32 settimane) nati negli Stati Uniti sviluppano la sepsi a esordio tardivo (LOS), un'infezione pericolosa per la vita che si verifica dopo 72 ore dalla nascita. Los è la principale causa di morbilità in tutti i neonati molto pretermine. I neonati VP che sviluppano LOS hanno tassi di sopravvivenza significativamente più bassi (rapporto di rischio adeguato [ARR] 0,89, intervallo di confidenza al 95% [CI] 0,87-0,90), 32% ha aumentato il rischio di essere scaricato sull'ossigeno (ARR 1,32, IC 95% 1,26-1,38), 288% Aumento del rischio di bisogno di una tracheostomia (ARR 2,88, IC 95% 2,47-3,37), e un rischio aumentato del 209% di richiedere un tubo di gastrostomia (ARR 2,09, IC 95% 1,93-2,57) .27. Pertanto, le pratiche cliniche che possono ridurre la LOS sono di fondamentale importanza per garantire che i neonati VP non solo sopravvivano, ma prosperano, vivono vite libere da disabilità o danno.

Uno dei fattori più protettivi nella prevenzione di LOS è una dieta esclusiva a base di latte. La pratica clinica comune per i neonati VP include l'avvio di mangimi enterali a base di latte umano a circa 20 ml/kg/giorno (ad es. "Feed trofici") e quindi avanzando progressivamente il volume degli alimenti enterali ogni giorno fino a raggiungere una quantità sufficiente per ottenere un'adeguata idratazione e nutrizione (ad es. "Feed completi"). Mentre i mangimi enterali vengono avanzati, i neonati VP ricevono fluidi supplementari aggiuntivi e nutrizione tramite infusioni per via endovenosa (IV). Tuttavia, qualsiasi catetere interno per fornire un'alimentazione IV aumenta intrinsecamente il rischio di LOS perché il catetere viola la barriera protettiva del neonato, aumentando così il rischio di infezione invasiva dai microbi cutanei.

Un modo per ridurre la necessità di fluidi IV è quello di avviare prima i mangimi del latte umano enterale e avanzare più rapidamente, limitando così la durata dei cateteri IV a dimora. Un ulteriore vantaggio di questo approccio è che l'introduzione precoce del latte umano impedisce la disbiosi del microbioma neonatale associato a LOS. Prevenendo la crescita di batteri dannosi, patogeni, che causano la sepsi all'interno dell'intestino dei neonati VP, questi neonati hanno un rischio generale complessivo di sviluppare LOS. Tuttavia, questi benefici sono con una dieta esclusiva a base di latte umano poiché le meta-analisi e le revisioni sistematiche hanno dimostrato che la formula di alimentazione aumenta significativamente il rischio di enterocolite necrotizzante (NEC), un processo infiammatorio devastante all'interno del sistema gastrointestinale associato a un tasso di mortalità del 30-50%.

Un studio pilota finanziato da Gerber (AA Salas PI, premio di ricerca per principianti), che ha confrontato l'alimentazione progressiva precoce rispetto a ritardata in 60 neonati estremamente pretermine nati all'ospedale dell'Università dell'Alabama hanno mostrato che l'alimentazione progressiva precoce ha ridotto la necessità di accesso venoso centrale (p = 0,0001) e nutrizione parenterale di 4 giorni (P = 0,0005). La sepsi comprovata dalla coltura (10% contro 27%; P = 0,18) tendeva ad essere inferiore nel gruppo di alimentazione progressiva precoce ma non ha raggiunto un significato statistico a causa della potenza limitata e della dimensione del campione dello studio.

Pertanto, la questione naturale successiva è se la progressione precoce dei feed enterali in uno studio multicentrico migliora i risultati clinici, vale a dire la prevenzione dell'infezione invasiva, senza un aumento del rischio di esiti avversi tra cui la mortalità. La mancanza di studi clinici multicentrici che valutano un progresso più rapido dei feed enterali ai feed di volume a pieno volume ha lasciato i medici con incertezza sui rischi e sui benefici di questo approccio e ha comportato una mancanza di uniformità nella pratica clinica. Ciò ha portato a differenze significative nel modo in cui i neonati VP vengono alimentati negli Stati Uniti e a livello globale, con alcuni centri che avviano e avanzano i mangimi entro le prime ore dopo la nascita e altri continuano i mangimi "trofici" di piccolo volume senza alcun progresso fino al giorno 4 dopo la nascita. Pertanto, i medici che si prendono cura dei neonati VP hanno un disperato bisogno di prove per determinare la strategia di avanzamento di alimentazione ottimale per migliorare i loro risultati a breve e lungo termine.

Popolazione di studio:

Gli investigatori iscriveranno 350 neonati molto pretermine nati a 25 0/7 a 31 6/7 settimane di gestazione ammessa alle sei unità di terapia intensiva neonatale partecipanti. Tutti i neonati avranno diritto a questo studio senza riguardo a genere, etnia, razza, stato socioeconomico o lingua parlata. Questa popolazione di studio è stata selezionata in base alla frequenza delle ammissioni di neonati, alla sepsi e alla mortalità generale osservata a queste età gestazionali. I centri partecipanti includono: (1) St. Joseph's Medical Center (Tacoma, WA), (2) Baylor College of Medicine (Houston, TX), (3) Università di Alabama (Birmingham, AL), (4) Università della Florida del Sud (Tampa, FL) e (5) Università di Oklahoma (Oklahoma City, OK).

Consenso e randomizzazione:

Per garantire un'iscrizione tempestiva, il consenso informato scritto sarà ottenuto entro e non oltre 36 ore dopo la nascita, con un obiettivo di iscrizione entro 24 ore dalla nascita o prenatalmente. L'identificazione di potenziali partecipanti richiederà una visita da un membro del team di studio, che incontrerà i genitori nella loro stanza o nella stanza del bambino per spiegare lo studio. Durante questo incontro, i rischi e i benefici associati alla partecipazione saranno discussi a fondo e verrà assegnato un ampio tempo ai genitori per porre qualsiasi domanda che possano avere. Il consenso includerà che il neonato verrà alimentato il latte dei genitori come alimentazione enterale prioritaria con latte donatore come alternativa se POM è di quantità insufficiente.

È importante sottolineare che ai partecipanti verrà assicurato che il loro bambino riceverà tutti i trattamenti necessari indipendentemente dal loro coinvolgimento nello studio. Il processo di randomizzazione determinerà quindi l'assegnazione di ciascun partecipante al rispettivo gruppo di studio.

I partecipanti verranno assegnati in modo casuale a uno dei gruppi di studio a seguito di sequenze di blocchi casuali generati da computer. L'Università di Washington svilupperà la sequenza e implementerà la randomizzazione stratificata per età gestazionale utilizzando un sistema telefonico centrale computerizzato. I bambini gemelli e multipli saranno randomizzati individualmente.

Intervento di studio e comparatore attivo:

Dopo il consenso, saranno raccolte informazioni sulla gravidanza e sul bambino partecipante, comprese le informazioni di contatto per i genitori, la razza/etnia, la storia medica, la storia familiare, il livello di istruzione, lo stato dell'occupazione, lo stato civile e altre informazioni per valutare le caratteristiche di base dei partecipanti allo studio.

Tutti i neonati acconsentiti e iscritti verranno assegnati in modo casuale a ricevere mangimi trofici limitati di 24 ore o estese mangimi trofici di 72 ore dopo la nascita prima dell'avanzamento dei mangimi enterali. Dato che i fluidi IV e la nutrizione parenterale devono essere ordinati fino a 12 ore prima della modifica implementata, gli investigatori hanno incluso un periodo di avanzamento di 12 ore (da 24 a 36 ore contro 72-84 ore dopo la nascita) per tenere conto di queste logistiche e garantire la generalizzabilità delle scoperte del processo. I volumi di alimentazione saranno avanzati di 25-30 ml/kg/giorno fino a quando i mangimi completi (140 ml/kg/giorno) saranno raggiunti entro due settimane dalla nascita.

Tutti i centri partecipanti forniranno il latte dei genitori come mangime prioritario, con il latte donatore umano fornito in cui POM non è disponibile in quantità sufficienti. La formula pretermine non verrà utilizzata. La sperimentazione raccomanderà che si verifichino fortificazione una volta raggiunti volumi di alimentazione enterale da 40 a 60 ml/kg/giorno o superiore e che i cateteri IV verranno rimossi una volta che il neonato è superiore a 120 ml/kg/giorno di alimenti enterali.

Le deviazioni dal protocollo di alimentazione saranno consentite se sono presenti segni di intolleranza all'alimentazione prima di stabilire l'alimentazione enterale completa. L'intolleranza all'alimentazione sarà definita come un'interruzione o una cessazione di mangimi enter per un periodo superiore a 12 ore per l'esame addominale anormale entro 14 giorni dalla nascita. Le informazioni saranno inoltre raccolte sulla percentuale di feed enterali che hanno avuto una riduzione> 50% del volume previsto per ogni periodo di 24 ore per servire come metrica aggiuntiva di intolleranza alimentare.

Il risultato primario sarà la sepsi a esordio tardivo provato dalla cultura. La LOS comprovata dalla coltura sarà definita come sangue positivo di sangue, urina e/o liquido cerebrospinale (CSF) in presenza di segni clinici compatibili di sepsi, che si verificano tra il giorno 3 postnatale e la dimissione ospedaliera, che richiede un trattamento con antibiotici per 5 giorni o più.