Sikkerhet og effekt av liofilisert fekal mikrobiomtransplantasjon via kapsler i behandling av irritabel tarm (LYO-IBS)

Irritabel tarmsyndrom (IBS) er en vanlig funksjonell mage-tarmsykdom som rammer omtrent 7–21 % av befolkningen i vestlige land. I Kroatia er den estimerte forekomsten opp til 28 %. IBS er en symptom-basert tilstand med et kronisk forløp som betydelig påvirker livskvalitet, sosial fungering og arbeidsproduktivitet. Den kjennetegnes ved forstyrrelser i gastrointestinal motilitet, endret tarmsekresjon og visceral hypersensitivitet i fravær av identifiserbare strukturelle eller biokjemiske abnormaliteter.

Den eksakte etiologien og patofysiologien til IBS er fortsatt ikke fullstendig forstått. Nåværende bevis tyder på at IBS utvikler seg gjennom en kompleks interaksjon av flere mekanismer snarere enn en enkelt underliggende årsak. Disse mekanismene inkluderer unormal gastrointestinal motilitet, visceral hypersensitivitet, lavgradig tarmbetennelse, psykososiale faktorer, endringer i hjerne-tarm-aksen og miljøpåvirkninger. Økende oppmerksomhet har vært rettet mot rollen til tarmmikrobiota, ettersom endringer i sammensetning og mangfold av tarmmikroorganismer er observert hos pasienter med IBS.

IBS-symptomer varierer sterkt mellom individer og kan betydelig svekke daglig fungering og generell velvære. I henhold til Rome IV diagnostiske kriterier kan IBS klassifiseres i fire undertyper basert på dominerende tarmsvaner: diaré-dominert (IBS-D), forstoppelse-dominert (IBS-C), blandet type (IBS-M) og uklassifisert IBS (IBS-U). Studier har vist forskjeller i tarmmikrobiotasammensetning mellom disse undertypene, noe som tyder på at mikrobiell ubalanse kan bidra til utvikling og vedvarende symptomer.

Behandling av IBS forblir utfordrende. Nåværende behandlingsstrategier inkluderer kosttilpasninger, antidepressiva, pro- og anti-motilitetsmedisiner, serotoninreseptoragonister og -antagonister, antibiotika og probiotika. Imidlertid gir disse tilnærmingene ofte begrenset eller midlertidig lindring, og mange pasienter fortsetter å oppleve vedvarende symptomer til tross for behandling.

Med tanke på økende bevis for at endringer i tarmmikrobiota spiller en viktig rolle i IBS-patogenesen, har fækal mikrobiota-transplantasjon (FMT) dukket opp som en potensiell terapeutisk mulighet for gastrointestinale lidelser forbundet med dysbiose. FMT innebærer overføring av prosessert avføring fra en sunn donor til en mottaker med målet om å gjenopprette en balansert tarmmikrobiota. Effektiviteten av FMT er godt etablert i behandlingen av tilbakevendende Clostridioides difficile-infeksjon. Imidlertid er effekten av FMT i IBS fortsatt under undersøkelse, med kliniske studier som gir blandede resultater. Noen studier har rapportert forbedringer i IBS-symptomer etter FMT, mens andre ikke har vist signifikante fordeler.

FMT kan leveres ved bruk av flere ruter, inkludert koloskopi, nasoenteriske rør, klyster eller orale kapsler. Kapselbasert administrasjon har vakt interesse fordi den er ikke-invasiv, sikrere, mer tilgjengelig og generelt mer akseptabel for pasienter enn endoskopiske metoder. Tidligere studier har vist at kapsler som inneholder frossen donoravføring kan være effektive og sammenlignbare med andre leveringsmetoder under visse forhold som Clostridioides difficile-infeksjon.

En begrensning ved kapsler som inneholder fersk eller frossen avføring er at pasienter ofte må innta et stort antall kapsler for å motta en tilstrekkelig terapeutisk dose, noen ganger flere dusin kapsler. Dette kan redusere pasientaksept og komplisere behandlingsadministrasjon. Nylige fremskritt i avføringsprosessering har introdusert frysetørkingsteknikker som muliggjør konsentrering av fækal mikrobiota samtidig som volumet av avføringsmateriale som kreves reduseres betydelig.

Frysetørking, også kjent som frystørking, er en dehydreringsprosess utført ved lave temperaturer som bevarer mikrobiell levedyktighet samtidig som vanninnholdet fjernes. Denne metoden tillater tilberedelse av konsentrerte fækal mikrobiotaprodukter som krever et mindre antall kapsler samtidig som terapeutisk potensial opprettholdes. Som et resultat kan frysetørkede FMT-kapsler representere en mer praktisk og pasientvennlig metode for mikrobiotaoverføring.

Selv om flere randomiserte kontrollerte studier og metaanalyser har undersøkt FMT for behandling av IBS, har de fleste studier brukt kapsler som inneholder frossen avføring. For tiden er det begrenset bevis angående bruken av frysetørkede FMT-kapsler for denne indikasjonen. Derfor er ytterligere studier nødvendige for å evaluere deres sikkerhet og terapeutisk effektivitet hos pasienter med IBS.

I tillegg til gastrointestinale symptomer er IBS ofte forbundet med psykologiske symptomer som angst og depresjon. Tarm-hjerne-aksen representerer et toveis kommunikasjonssystem mellom gastrointestinalkanalen og sentralnervesystemet som involverer nevrale, immunologiske, endokrine og metabolske baner. Endringer i tarmmikrobiota indusert av fækal mikrobiota-transplantasjon kan påvirke mental helse og livskvalitet gjennom mekanismer som immunmodulering, produksjon av mikrobielle metabolitter (f.eks. kortkjedede fettsyrer) og nevroendokrin signalering.

Målet med denne studien er å evaluere sikkerheten og effekten av orale frysetørkede fækal mikrobiota-transplantasjonskapsler sammenlignet med placebo for behandling av refraktær IBS. Studien har også som mål å vurdere om denne intervensjonen kan forbedre symptom alvorlighetsgrad, livskvalitet og psykologisk velvære.

Denne studien er designet som en monosentrisk, prospektiv, randomisert, placebokontrollert, dobbelblind klinisk studie. Deltakere vil være voksne i alderen 18–65 år med en etablert diagnose av IBS i henhold til Rome IV-kriterier og moderat til alvorlig sykdomsaktivitet definert av en IBS Symptom Severity Score (IBS-SSS) større enn 175. Kun pasienter hvis symptomer er refraktære til konvensjonell medisinsk behandling vil være kvalifisert for inkludering.

Deltakere vil bli tilfeldig tildelt i et 1:1-forhold til å motta enten kapsler som inneholder frysetørket fækal mikrobiota eller placebokapsler. Deltakere i eksperimentgruppen vil innta tre kapsler per dag i løpet av tre påfølgende dager. Den totale dosen av frysetørket mikrobiota tilsvarer omtrent 80 gram original donoravføring. Deltakere i kontrollgruppen vil motta placebokapsler identiske i utseende og vekt.

Kapselinntak vil bli overvåket av et medlem av forskningsteamet. Kapsler vil bli administrert to timer etter frokost. Deltakere vil bli instruert om ikke å innta mat mellom frokost og kapseladministrasjon og i to timer etter kapselinntak.

Fordi placebo-responser er vanlige i IBS kliniske studier, vil deltakernes behandlingsforventninger bli vurdert ved bruk av Stanford Expectations of Treatment Scale (SETS). Alle deltakere vil bli fulgt opp totalt i 12 uker etter intervensjonen.

Oppfølging vil inkludere en telefonkontakt omtrent 10 dager etter kapselinntak og to personlige besøk ved 4 uker og 12 uker etter intervensjonen. Under oppfølgingsbesøk vil samtidige medikamenter bli gjennomgått, vitale tegn vil bli registrert, og deltakere vil bli bedt om å rapportere eventuelle bivirkninger. Deltakere vil også fullføre validerte spørreskjemaer som vurderer symptom alvorlighetsgrad, livskvalitet, angst og depresjon, inkludert IBS-SSS, IBS-QoL og Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS). Deltakere vil i tillegg bli spurt om de tror de mottok aktiv behandling eller placebo for å evaluere suksessen av studieblindingen.

Donoravføring brukt til tilberedelse av FMT-kapsler vil bli innhentet fra nøye screenede sunne donorer i henhold til etablerte europeiske konsensusretningslinjer. Frysetørking og tilberedelse av fækal mikrobiotaproduktet vil bli utført i samarbeid mellom Medisinsk fakultet og Undervisningsinstituttet for folkehelse i Primorsko-Goranska fylke, mens produksjonen av både FMT-kapsler og placebokapsler vil bli støttet av Jadran-Galenski Laboratorij d.d.

Denne studien forventes å gi viktig bevis angående den kliniske effektiviteten og sikkerheten til frysetørkede FMT-kapsler som en ny terapeutisk tilnærming for pasienter med refraktær IBS. Hvis vellykket, kan denne behandlingen representere en ikke-invasiv og mer akseptabel mulighet for mikrobiota-basert terapi og kan videre bidra til forståelsen av tarmmikrobiotas rolle i IBS og relaterte tilstander.