Veiligheid en werkzaamheid van gevriesdroogde fecale microbiota transplantatie via capsules bij de behandeling van het prikkelbare darm syndroom (LYO-IBS)

Het prikkelbare darm syndroom (PDS) is een veelvoorkomende functionele maag-darmaandoening die ongeveer 7-21% van de bevolking in westerse landen treft. In Kroatië wordt de geschatte prevalentie tot 28%. PDS is een op symptomen gebaseerde aandoening met een chronisch beloop die de kwaliteit van leven, sociaal functioneren en werkproductiviteit aanzienlijk beïnvloedt. Het wordt gekenmerkt door verstoringen in de gastro-intestinale motiliteit, veranderde darmsecretie en viscerale overgevoeligheid bij afwezigheid van identificeerbare structurele of biochemische afwijkingen.

De exacte etiologie en pathofysiologie van PDS blijven onvolledig begrepen. Huidig bewijs suggereert dat PDS zich ontwikkelt door een complexe interactie van meerdere mechanismen in plaats van één onderliggende oorzaak. Deze mechanismen omvatten abnormale gastro-intestinale motiliteit, viscerale overgevoeligheid, laaggradige darmontsteking, psychosociale factoren, veranderingen in de hersen-darm-as en omgevingsinvloeden. Er is toenemende aandacht gericht op de rol van darmmicrobiota, aangezien veranderingen in de samenstelling en diversiteit van darmmicro-organismen zijn waargenomen bij patiënten met PDS.

PDS-symptomen variëren sterk tussen individuen en kunnen het dagelijks functioneren en algemeen welzijn aanzienlijk belemmeren. Volgens de Rome IV diagnostische criteria kan PDS worden ingedeeld in vier subtypes op basis van overheersende stoelganggewoonten: diarree-overheersend (PDS-D), obstipatie-overheersend (PDS-C), gemengd type (PDS-M) en niet-geclassificeerd PDS (PDS-U). Studies hebben verschillen in darmmicrobiota-samenstelling tussen deze subtypes aangetoond, wat suggereert dat microbiële disbalans kan bijdragen aan de ontwikkeling en persistentie van symptomen.

De behandeling van PDS blijft uitdagend. Huidige behandelstrategieën omvatten dieetaanpassingen, antidepressiva, pro- en anti-motiliteitsgeneesmiddelen, serotonine receptoragonisten en antagonisten, antibiotica en probiotica. Deze benaderingen bieden echter vaak beperkte of tijdelijke verlichting, en veel patiënten blijven aanhoudende symptomen ervaren ondanks behandeling.

Gezien het groeiende bewijs dat veranderingen in darmmicrobiota een belangrijke rol spelen in de pathogenese van PDS, is fecale microbiota transplantatie (FMT) naar voren gekomen als een potentiële therapeutische optie voor gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met dysbiose. FMT omvat de overdracht van verwerkte ontlasting van een gezonde donor naar een ontvanger met als doel een gebalanceerde darmmicrobiota te herstellen. De effectiviteit van FMT is goed vastgesteld bij de behandeling van recidiverende Clostridioides difficile-infectie. De werkzaamheid van FMT bij PDS blijft echter onder onderzoek, waarbij klinische onderzoeken gemengde resultaten opleveren. Sommige studies hebben verbeteringen in PDS-symptomen na FMT gerapporteerd, terwijl andere geen significante voordelen hebben aangetoond.

FMT kan worden toegediend via verschillende routes, waaronder colonoscopie, naso-enterale sondes, klysma's of orale capsules. Capsule-gebaseerde toediening heeft belangstelling gewekt omdat het niet-invasief, veiliger, toegankelijker en over het algemeen meer acceptabel is voor patiënten dan endoscopische methoden. Eerdere studies hebben aangetoond dat capsules met bevroren donorontlasting effectief en vergelijkbaar kunnen zijn met andere toedieningsmethoden bij bepaalde aandoeningen zoals Clostridioides difficile-infectie.

Een beperking van capsules met verse of bevroren ontlasting is dat patiënten vaak een groot aantal capsules moeten innemen om een adequate therapeutische dosis te ontvangen, soms enkele tientallen capsules. Dit kan de patiëntacceptatie verminderen en de behandelingstoediening bemoeilijken. Recente vooruitgang in ontlastingsverwerking heeft lyofilisatietechnieken geïntroduceerd die concentratie van fecale microbiota mogelijk maken terwijl het benodigde volume ontlastingsmateriaal aanzienlijk wordt verminderd.

Lyofilisatie, ook bekend als vriesdrogen, is een dehydratatieproces uitgevoerd bij lage temperaturen dat microbiële levensvatbaarheid behoudt terwijl watergehalte wordt verwijderd. Deze methode maakt de bereiding van geconcentreerde fecale microbiota-producten mogelijk die een kleiner aantal capsules vereisen terwijl therapeutisch potentieel behouden blijft. Als gevolg hiervan kunnen gelyofiliseerde FMT-capsules een praktischere en patiëntvriendelijkere methode van microbiota-overdracht vertegenwoordigen.

Hoewel verschillende gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken en meta-analyses FMT voor de behandeling van PDS hebben onderzocht, hebben de meeste studies capsules met bevroren ontlasting gebruikt. Momenteel is er beperkt bewijs met betrekking tot het gebruik van gelyofiliseerde FMT-capsules voor deze indicatie. Daarom zijn aanvullende studies nodig om hun veiligheid en therapeutische effectiviteit bij patiënten met PDS te evalueren.

Naast gastro-intestinale symptomen wordt PDS vaak geassocieerd met psychologische symptomen zoals angst en depressie. De hersen-darm-as vertegenwoordigt een bidirectioneel communicatiesysteem tussen het maag-darmkanaal en het centrale zenuwstelsel waarbij neurale, immuun-, endocriene en metabole routes betrokken zijn. Veranderingen in darmmicrobiota geïnduceerd door fecale microbiota transplantatie kunnen de mentale gezondheid en kwaliteit van leven beïnvloeden via mechanismen zoals immuunmodulatie, productie van microbiële metabolieten (bijvoorbeeld korteketenvetzuren) en neuro-endocriene signalering.

Het doel van deze studie is om de veiligheid en werkzaamheid van orale gelyofiliseerde fecale microbiota transplantatie capsules te evalueren in vergelijking met placebo voor de behandeling van refractair PDS. De studie heeft ook tot doel te beoordelen of deze interventie symptoomernst, kwaliteit van leven en psychologisch welzijn kan verbeteren.

Deze studie is ontworpen als een monocentrisch, prospectief, gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd, dubbelblind klinisch onderzoek. Deelnemers zullen volwassenen zijn van 18-65 jaar met een vastgestelde diagnose PDS volgens Rome IV criteria en matige tot ernstige ziekteactiviteit gedefinieerd door een IBS Symptoom Ernst Score (IBS-SSS) groter dan 175. Alleen patiënten van wie de symptomen refractair zijn voor conventionele medische therapie komen in aanmerking voor inclusie.

Deelnemers worden willekeurig toegewezen in een 1:1 verhouding om capsules met gelyofiliseerde fecale microbiota of placebo-capsules te ontvangen. Deelnemers in de experimentele groep zullen drie capsules per dag innemen gedurende drie opeenvolgende dagen. De totale dosis gelyofiliseerde microbiota komt overeen met ongeveer 80 gram originele donorontlasting. Deelnemers in de controlegroep ontvangen placebo-capsules identiek in uiterlijk en gewicht.

Capsule-inname wordt begeleid door een lid van het onderzoeksteam. Capsules worden toegediend twee uur na het ontbijt. Deelnemers krijgen instructies om geen voedsel te consumeren tussen ontbijt en capsule-toediening en gedurende twee uur na capsule-inname.

Omdat placebo-responsen gebruikelijk zijn in PDS klinische onderzoeken, worden behandelverwachtingen van deelnemers beoordeeld met behulp van de Stanford Expectations of Treatment Scale (SETS). Alle deelnemers worden gedurende in totaal 12 weken na de interventie gevolgd.

Follow-up omvat een telefonisch contact ongeveer 10 dagen na capsule-inname en twee persoonlijke bezoeken op 4 weken en 12 weken na de interventie. Tijdens follow-up bezoeken worden gelijktijdige medicatie beoordeeld, vitale functies geregistreerd en worden deelnemers gevraagd eventuele bijwerkingen te melden. Deelnemers voltooien ook gevalideerde vragenlijsten die symptoomernst, kwaliteit van leven, angst en depressie beoordelen, waaronder IBS-SSS, IBS-QoL en de Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS). Deelnemers wordt bovendien gevraagd of ze geloven dat ze de actieve behandeling of placebo hebben ontvangen om het succes van studie-blinding te evalueren.

Donorontlasting gebruikt voor de bereiding van FMT-capsules wordt verkregen van zorgvuldig gescreende gezonde donoren volgens gevestigde Europese consensusrichtlijnen. Lyofilisatie en bereiding van het fecale microbiota-product worden uitgevoerd in samenwerking tussen de Faculteit Geneeskunde en het Onderwijsinstituut voor Volksgezondheid van Primorsko-Goranska County, terwijl de productie van zowel FMT-capsules als placebo-capsules wordt ondersteund door Jadran-Galenski Laboratorij d.d.

Van deze studie wordt verwacht dat het belangrijk bewijs levert met betrekking tot de klinische effectiviteit en veiligheid van gelyofiliseerde FMT-capsules als een nieuwe therapeutische benadering voor patiënten met refractair PDS. Indien succesvol, zou deze behandeling een niet-invasieve en meer acceptabele optie kunnen vertegenwoordigen voor microbiota-gebaseerde therapie en kan het verder bijdragen aan het begrip van de rol van darmmicrobiota in PDS en gerelateerde aandoeningen.