Sikkerhed og effekt af liofiliseret fækal mikrobiom transplantation via kapsler i behandlingen af irritabel tyktarm (LYO-IBS)

Irritabel tyktarmssyndrom (IBS) er en almindelig funktionel mave-tarmlidelse, der rammer cirka 7-21% af befolkningen i vestlige lande. I Kroatien er den estimerede prævalens op til 28%. IBS er en symptom-baseret tilstand med et kronisk forløb, der betydeligt påvirker livskvaliteten, social funktion og arbejdsproduktivitet. Den karakteriseres af forstyrrelser i mave-tarmmotiliteten, ændret tarmsekretion og viscerel hypersensitivitet i fravær af identificerbare strukturelle eller biokemiske abnormiteter.

Den nøjagtige etiologi og patofysiologi for IBS forbliver ufuldstændigt forstået. Nuværende evidens tyder på, at IBS udvikler sig gennem en kompleks interaktion af flere mekanismer snarere end en enkelt underliggende årsag. Disse mekanismer inkluderer unormal mave-tarmmotilitet, viscerel hypersensitivitet, lavgrads tarminflammation, psykosociale faktorer, ændringer i hjerne-tarm-aksen og miljøpåvirkninger. Øget opmærksomhed er blevet rettet mod tarmmikrobiotas rolle, da ændringer i sammensætningen og diversiteten af tarmmikroorganismer er observeret hos patienter med IBS.

IBS-symptomer varierer meget mellem individer og kan betydeligt svække den daglige funktion og generelle velvære. Ifølge Rome IV-diagnosekriterierne kan IBS klassificeres i fire undertyper baseret på dominerende afføringsvaner: diarré-domineret (IBS-D), forstoppelse-domineret (IBS-C), blandet type (IBS-M) og uklassificeret IBS (IBS-U). Studier har demonstreret forskelle i tarmmikrobiotasammensætning mellem disse undertyper, hvilket antyder, at mikrobiell ubalance kan bidrage til udviklingen og vedvaren af symptomer.

Behandling af IBS forbliver udfordrende. Nuværende behandlingsstrategier inkluderer diætændringer, antidepressiva, pro- og anti-motilitetsmedikamenter, serotoninreceptoragonister og -antagonister, antibiotika og probiotika. Disse tilgange giver dog ofte begrænset eller midlertidig lindring, og mange patienter fortsætter med at opleve vedvarende symptomer trods behandling.

I betragtning af den stigende evidens for, at ændringer i tarmmikrobiota spiller en vigtig rolle i IBS-patogenese, er fecal mikrobiota transplantation (FMT) opstået som en potentiel terapeutisk mulighed for mave-tarmlidelser forbundet med dysbiose. FMT involverer overførsel af behandlet afføring fra en sund donor til en modtager med målet om at genoprette en balanceret tarmmikrobiota. Effektiviteten af FMT er vel etableret i behandlingen af tilbagevendende Clostridioides difficile-infektion. Effektiviteten af FMT i IBS forbliver dog under undersøgelse, med kliniske forsøg, der producerer blandede resultater. Nogle studier har rapporteret forbedringer i IBS-symptomer efter FMT, mens andre ikke har demonstreret signifikante fordele.

FMT kan leveres via flere ruter, herunder koloskopi, nasoenteriske rør, klyster eller orale kapsler. Kapselbaseret administration har vundet interesse, fordi det er ikke-invasivt, sikrere, mere tilgængeligt og generelt mere acceptabelt for patienter end endoskopiske metoder. Tidligere studier har demonstreret, at kapsler indeholdende frossen donorafføring kan være effektive og sammenlignelige med andre leveringsmetoder under visse forhold såsom Clostridioides difficile-infektion.

En begrænsning ved kapsler indeholdende frisk eller frossen afføring er, at patienter ofte skal indtage et stort antal kapsler for at modtage en tilstrækkelig terapeutisk dosis, undertiden flere dusin kapsler. Dette kan reducere patientaccept og komplicere behandlingsadministration. Nylige fremskridt i afføringsbehandling har introduceret frysetørringsteknikker, der muliggør koncentration af fecal mikrobiota samtidig med, at volumen af afføringsmateriale, der kræves, reduceres betydeligt.

Frysetørring, også kendt som lyofilisering, er en dehydreringsproces udført ved lave temperaturer, der bevarer mikrobiell levedygtighed mens vandindholdet fjernes. Denne metode tillader forberedelse af koncentrerede fecal mikrobiotaprodukter, der kræver et mindre antal kapsler, mens den terapeutiske potentiale opretholdes. Som et resultat kan lyofiliserede FMT-kapsler repræsentere en mere praktisk og patientvenlig metode til mikrobiotaoverførsel.

Selvom flere randomiserede kontrollerede forsøg og metaanalyser har undersøgt FMT til behandling af IBS, har de fleste studier brugt kapsler indeholdende frossen afføring. I øjeblikket er der begrænset evidens vedrørende brugen af lyofiliserede FMT-kapsler til denne indikation. Derfor er yderligere studier nødvendige for at evaluere deres sikkerhed og terapeutiske effektivitet hos patienter med IBS.

Ud over mave-tarmsymptomer er IBS hyppigt forbundet med psykologiske symptomer såsom angst og depression. Tarm-hjerne-aksen repræsenterer et tovejskommunikationssystem mellem mave-tarmkanalen og centralnervesystemet, der involverer neurale, immunologiske, endokrine og metaboliske veje. Ændringer i tarmmikrobiota induceret af fecal mikrobiota transplantation kan påvirke mental sundhed og livskvalitet gennem mekanismer såsom immunmodulation, produktion af mikrobielle metabolitter (f.eks. kortkædede fedtsyrer) og neuroendokrin signalering.

Formålet med dette studie er at evaluere sikkerheden og effektiviteten af orale lyofiliserede fecal mikrobiota transplantationskapsler sammenlignet med placebo til behandling af refraktær IBS. Studiet har også til formål at vurdere, om denne intervention kan forbedre symptomernes sværhedsgrad, livskvalitet og psykisk velvære.

Dette studie er designet som et monocentrisk, prospektivt, randomiseret, placebokontrolleret, dobbeltblindt klinisk forsøg. Deltagere vil være voksne i alderen 18-65 år med en etableret diagnose af IBS ifølge Rome IV-kriterier og moderat til svær sygdomsaktivitet defineret af en IBS Symptom Severity Score (IBS-SSS) større end 175. Kun patienter, hvis symptomer er refraktære over for konventionel medicinsk terapi, vil være berettigede til inklusion.

Deltagere vil blive tilfældigt tildelt i et 1:1-forhold til at modtage enten kapsler indeholdende lyofiliseret fecal mikrobiota eller placebokapsler. Deltagere i forsøgsgruppen vil indtage tre kapsler dagligt i tre på hinanden følgende dage. Den totale dosis af lyofiliseret mikrobiota svarer til cirka 80 gram original donorafføring. Deltagere i kontrolgruppen vil modtage placebokapsler identiske i udseende og vægt.

Kapselindtagelse vil blive overvåget af et medlem af forskningsteamet. Kapsler vil blive administreret to timer efter morgenmad. Deltagere vil blive instrueret i ikke at indtage mad mellem morgenmad og kapseladministration og i to timer efter kapselindtagelse.

Fordi placeboresponser er almindelige i IBS-kliniske forsøg, vil deltagernes behandlingsforventninger blive vurderet ved hjælp af Stanford Expectations of Treatment Scale (SETS). Alle deltagere vil blive fulgt i i alt 12 uger efter interventionen.

Opfølgning vil inkludere en telefonisk kontakt cirka 10 dage efter kapselindtagelse og to personlige besøg ved 4 uger og 12 uger efter interventionen. Under opfølgningsbesøg vil begivenhedsmedikamenter blive gennemgået, vitale tegn vil blive registreret, og deltagere vil blive bedt om at rapportere eventuelle bivirkninger. Deltagere vil også udfylde validerede spørgeskemaer, der vurderer symptomernes sværhedsgrad, livskvalitet, angst og depression, herunder IBS-SSS, IBS-QoL og Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS). Deltagere vil desuden blive spurgt, om de mener, de modtog den aktive behandling eller placebo for at evaluere studieblindingssucces.

Donorafføring brugt til forberedelse af FMT-kapsler vil blive opnået fra omhyggeligt screenede sunde donorer i henhold til etablerede europæiske konsensusretningslinjer. Lyofilisering og forberedelse af fecal mikrobiotaproduktet vil blive udført i samarbejde mellem Lægevidenskabelige Fakultet og Undervisningsinstituttet for Folkesundhed i Primorsko-Goranska County, mens produktionen af både FMT-kapsler og placebokapsler vil blive støttet af Jadran-Galenski Laboratorij d.d.

Dette studie forventes at give vigtig evidens vedrørende den kliniske effektivitet og sikkerhed af lyofiliserede FMT-kapsler som en ny terapeutisk tilgang til patienter med refraktær IBS. Hvis vellykket, kunne denne behandling repræsentere en ikke-invasiv og mere acceptabel mulighed for mikrobiota-baseret terapi og kan yderligere bidrage til forståelsen af tarmmikrobiotas rolle i IBS og relaterede tilstande.