Sicherheit und Wirksamkeit von lyophilisierten fäkalen Mikrobiota-Transplantationen über Kapseln bei der Behandlung des Reizdarmsyndroms (LYO-IBS)

Das Reizdarmsyndrom (RDS) ist eine häufige funktionelle Magen-Darm-Erkrankung, von der etwa 7–21 % der Bevölkerung in westlichen Ländern betroffen sind. In Kroatien wird die Prävalenz auf bis zu 28 % geschätzt. RDS ist eine symptom-basierte Erkrankung mit chronischem Verlauf, die die Lebensqualität, das soziale Funktionieren und die Arbeitsproduktivität erheblich beeinträchtigt. Sie ist gekennzeichnet durch Störungen der Magen-Darm-Motilität, veränderte Darmsekretion und viszerale Hypersensitivität bei Fehlen identifizierbarer struktureller oder biochemischer Anomalien.

Die genaue Ätiologie und Pathophysiologie von RDS bleiben unvollständig verstanden. Aktuelle Erkenntnisse deuten darauf hin, dass sich RDS durch eine komplexe Wechselwirkung mehrerer Mechanismen entwickelt und nicht auf eine einzige zugrunde liegende Ursache zurückzuführen ist. Zu diesen Mechanismen gehören abnorme Magen-Darm-Motilität, viszerale Hypersensitivität, niedriggradige Darmentzündung, psychosoziale Faktoren, Veränderungen der Darm-Hirn-Achse und Umwelteinflüsse. Zunehmend wird die Rolle der intestinalen Mikrobiota in den Blick genommen, da bei Patienten mit RDS Veränderungen in der Zusammensetzung und Vielfalt der Darmmikroorganismen beobachtet wurden.

Die RDS-Symptome variieren stark zwischen den Individuen und können die tägliche Funktionsfähigkeit und das allgemeine Wohlbefinden erheblich beeinträchtigen. Gemäß den Rom-IV-Diagnosekriterien kann RDS basierend auf den vorherrschenden Stuhlgewohnheiten in vier Subtypen eingeteilt werden: durchfall-prädominant (RDS-D), verstopfungs-prädominant (RDS-C), gemischter Typ (RDS-M) und nicht klassifiziertes RDS (RDS-U). Studien haben Unterschiede in der Zusammensetzung der Darmmikrobiota zwischen diesen Subtypen gezeigt, was darauf hindeutet, dass ein mikrobielles Ungleichgewicht zur Entstehung und Persistenz der Symptome beitragen könnte.

Die Behandlung von RDS bleibt herausfordernd. Aktuelle Behandlungsstrategien umfassen diätetische Modifikationen, Antidepressiva, pro- und anti-motilitätswirksame Medikamente, Serotonin-Rezeptor-Agonisten und -Antagonisten, Antibiotika und Probiotika. Diese Ansätze bieten jedoch oft nur begrenzte oder vorübergehende Linderung, und viele Patienten leiden trotz Behandlung weiterhin unter anhaltenden Symptomen.

Angesichts der zunehmenden Evidenz, dass Veränderungen der Darmmikrobiota eine wichtige Rolle in der RDS-Pathogenese spielen, ist die fäkale Mikrobiota-Transplantation (FMT) als potenzielle therapeutische Option für gastrointestinale Erkrankungen im Zusammenhang mit Dysbiose aufgetaucht. FMT beinhaltet die Übertragung von aufbereitetem Stuhl eines gesunden Spenders auf einen Empfänger mit dem Ziel, eine ausgewogene Darmmikrobiota wiederherzustellen. Die Wirksamkeit von FMT ist bei der Behandlung rezidivierender Clostridioides-difficile-Infektionen gut belegt. Die Wirksamkeit von FMT bei RDS wird jedoch weiterhin untersucht, wobei klinische Studien gemischte Ergebnisse liefern. Einige Studien haben Verbesserungen der RDS-Symptome nach FMT berichtet, während andere keine signifikanten Vorteile nachweisen konnten.

FMT kann über mehrere Wege verabreicht werden, einschließlich Koloskopie, nasoenterischer Sonden, Einläufe oder orale Kapseln. Die kapselbasierte Verabreichung hat an Interesse gewonnen, da sie nicht-invasiv, sicherer, besser zugänglich und für Patienten im Allgemeinen akzeptabler ist als endoskopische Methoden. Frühere Studien haben gezeigt, dass Kapseln mit gefrorenem Spenderstuhl wirksam sein können und unter bestimmten Bedingungen, wie z.B. Clostridioides-difficile-Infektionen, mit anderen Verabreichungsmethoden vergleichbar sind.

Eine Einschränkung von Kapseln mit frischem oder gefrorenem Stuhl ist, dass Patienten oft eine große Anzahl von Kapseln einnehmen müssen, um eine ausreichende therapeutische Dosis zu erhalten, manchmal mehrere Dutzend Kapseln. Dies kann die Patientenakzeptanz verringern und die Behandlungsdurchführung erschweren. Jüngste Fortschritte in der Stuhlaufbereitung haben Lyophilisierungstechniken eingeführt, die eine Konzentration der fäkalen Mikrobiota ermöglichen und gleichzeitig das benötigte Volumen an Stuhlmaterial erheblich reduzieren.

Lyophilisierung, auch bekannt als Gefriertrocknung, ist ein Dehydratationsprozess, der bei niedrigen Temperaturen durchgeführt wird und die mikrobielle Lebensfähigkeit erhält, während der Wassergehalt entfernt wird. Diese Methode ermöglicht die Herstellung konzentrierter fäkaler Mikrobiota-Produkte, die eine geringere Anzahl von Kapseln erfordern, während das therapeutische Potenzial erhalten bleibt. Folglich könnten lyophilisierte FMT-Kapseln eine praktischere und patientenfreundlichere Methode der Mikrobiota-Übertragung darstellen.

Obwohl mehrere randomisierte kontrollierte Studien und Metaanalysen FMT zur Behandlung von RDS untersucht haben, haben die meisten Studien Kapseln mit gefrorenem Stuhl verwendet. Derzeit gibt es nur begrenzte Evidenz bezüglich der Verwendung lyophilisierter FMT-Kapseln für diese Indikation. Daher sind zusätzliche Studien erforderlich, um deren Sicherheit und therapeutische Wirksamkeit bei Patienten mit RDS zu bewerten.

Zusätzlich zu gastrointestinalen Symptomen ist RDS häufig mit psychologischen Symptomen wie Angst und Depression assoziiert. Die Darm-Hirn-Achse stellt ein bidirektionales Kommunikationssystem zwischen dem Magen-Darm-Trakt und dem zentralen Nervensystem dar, das neuronale, immunologische, endokrine und metabolische Signalwege umfasst. Durch fäkale Mikrobiota-Transplantation induzierte Veränderungen der Darmmikrobiota könnten die psychische Gesundheit und Lebensqualität durch Mechanismen wie Immunmodulation, Produktion mikrobieller Metaboliten (z.B. kurzkettige Fettsäuren) und neuroendokrine Signalübertragung beeinflussen.

Ziel dieser Studie ist es, die Sicherheit und Wirksamkeit oraler lyophilisierter fäkaler Mikrobiota-Transplantationskapseln im Vergleich zu Placebo für die Behandlung von refraktärem RDS zu evaluieren. Die Studie zielt auch darauf ab, zu beurteilen, ob diese Intervention den Schweregrad der Symptome, die Lebensqualität und das psychische Wohlbefinden verbessern kann.

Diese Studie ist als monozentrische, prospektive, randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde klinische Studie konzipiert. Teilnehmer werden Erwachsene im Alter von 18–65 Jahren mit einer etablierten RDS-Diagnose gemäß Rom-IV-Kriterien und moderater bis schwerer Krankheitsaktivität, definiert durch einen IBS Symptom Severity Score (IBS-SSS) größer als 175, sein. Nur Patienten, deren Symptome gegenüber konventioneller medikamentöser Therapie refraktär sind, werden für die Einschlusskriterien in Frage kommen.

Die Teilnehmer werden im Verhältnis 1:1 randomisiert, um entweder Kapseln mit lyophilisierter fäkaler Mikrobiota oder Placebo-Kapseln zu erhalten. Teilnehmer in der experimentellen Gruppe werden drei Kapseln pro Tag über drei aufeinanderfolgende Tage einnehmen. Die Gesamtdosis der lyophilisierten Mikrobiota entspricht etwa 80 Gramm des ursprünglichen Spenderstuhls. Teilnehmer in der Kontrollgruppe erhalten Placebo-Kapseln, die im Aussehen und Gewicht identisch sind.

Die Kapseleinnahme wird von einem Mitglied des Forschungsteams überwacht. Die Kapseln werden zwei Stunden nach dem Frühstück verabreicht. Den Teilnehmern wird angewiesen, zwischen Frühstück und Kapselverabreichung und für zwei Stunden nach der Kapseleinnahme keine Nahrung zu sich zu nehmen.

Da Placeboantworten in RDS-Studien häufig sind, werden die Behandlungserwartungen der Teilnehmer mit der Stanford Expectations of Treatment Scale (SETS) bewertet. Alle Teilnehmer werden insgesamt 12 Wochen nach der Intervention nachbeobachtet.

Die Nachbeobachtung umfasst einen Telefonkontakt etwa 10 Tage nach der Kapseleinnahme und zwei persönliche Besuche 4 Wochen und 12 Wochen nach der Intervention. Während der Nachbeobachtungsbesuche werden Begleitmedikamente überprüft, Vitalzeichen aufgezeichnet und die Teilnehmer gebeten, etwaige unerwünschte Ereignisse zu melden. Die Teilnehmer werden außerdem validierte Fragebögen ausfüllen, die den Schweregrad der Symptome, die Lebensqualität, Angst und Depression bewerten, einschließlich IBS-SSS, IBS-QoL und der Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS). Zusätzlich werden die Teilnehmer gefragt, ob sie glauben, die aktive Behandlung oder das Placebo erhalten zu haben, um den Erfolg der Studienerblindung zu evaluieren.

Der für die Herstellung von FMT-Kapseln verwendete Spenderstuhl wird gemäß etablierten europäischen Konsensusleitlinien von sorgfältig gescreenten gesunden Spendern bezogen. Die Lyophilisierung und Herstellung des fäkalen Mikrobiota-Produkts erfolgt in Zusammenarbeit zwischen der Medizinischen Fakultät und dem Lehrinstitut für öffentliche Gesundheit der Gespanschaft Primorje-Gorski kotar, während die Herstellung sowohl der FMT-Kapseln als auch der Placebo-Kapseln von Jadran-Galenski Laboratorij d.d. unterstützt wird.

Von dieser Studie wird erwartet, dass sie wichtige Evidenz bezüglich der klinischen Wirksamkeit und Sicherheit lyophilisierter FMT-Kapseln als neuartiger therapeutischer Ansatz für Patienten mit refraktärem RDS liefert. Im Erfolgsfall könnte diese Behandlung eine nicht-invasive und akzeptablere Option für die mikrobiombasierte Therapie darstellen und könnte weiter zum Verständnis der Rolle der Darmmikrobiota bei RDS und verwandten Erkrankungen beitragen.