Bezpieczeństwo i skuteczność liofilizowanego przeszczepu mikrobioty kałowej w kapsułkach w leczeniu zespołu jelita drażliwego (LYO-IBS)

Zespół jelita drażliwego (IBS) jest powszechnym czynnościowym zaburzeniem żołądkowo-jelitowym, dotykającym około 7–21% populacji w krajach zachodnich. W Chorwacji szacowana częstość występowania sięga 28%. IBS to schorzenie oparte na objawach o przewlekłym przebiegu, które znacząco wpływa na jakość życia, funkcjonowanie społeczne i wydajność w pracy. Charakteryzuje się zaburzeniami motoryki przewodu pokarmowego, zmienionym wydzielaniem jelitowym oraz nadwrażliwością trzewną przy braku wykrywalnych nieprawidłowości strukturalnych lub biochemicznych.

Dokładna etiologia i patofizjologia IBS pozostają nie w pełni poznane. Aktualne dowody sugerują, że IBS rozwija się poprzez złożoną interakcję wielu mechanizmów, a nie jednej przyczyny podstawowej. Mechanizmy te obejmują nieprawidłową motorykę przewodu pokarmowego, nadwrażliwość trzewną, niskiego stopnia zapalenie jelit, czynniki psychospołeczne, zmiany w osi mózg–jelito oraz wpływy środowiskowe. Coraz większą uwagę zwraca się na rolę mikrobioty jelitowej, ponieważ u pacjentów z IBS obserwuje się zmiany w składzie i różnorodności mikroorganizmów jelitowych.

Objawy IBS znacznie różnią się między osobami i mogą istotnie upośledzać codzienne funkcjonowanie oraz ogólne samopoczucie. Zgodnie z kryteriami diagnostycznymi Rzym IV, IBS można sklasyfikować na cztery podtypy w oparciu o dominujące nawyki jelitowe: z przewagą biegunki (IBS-D), z przewagą zaparć (IBS-C), typ mieszany (IBS-M) oraz niesklasyfikowany IBS (IBS-U). Badania wykazały różnice w składzie mikrobioty jelitowej między tymi podtypami, sugerując, że brak równowagi mikrobiologicznej może przyczyniać się do rozwoju i utrzymywania się objawów.

Leczenie IBS pozostaje wyzwaniem. Obecne strategie terapeutyczne obejmują modyfikacje dietetyczne, leki przeciwdepresyjne, leki pro- i antymotoryczne, agoniści i antagoniści receptorów serotoninowych, antybiotyki oraz probiotyki. Jednakże podejścia te często zapewniają ograniczoną lub tymczasową ulgę, a wielu pacjentów nadal doświadcza uporczywych objawów pomimo leczenia.

Biorąc pod uwagę rosnące dowody, że zmiany w mikrobioicie jelitowej odgrywają ważną rolę w patogenezie IBS, transplantacja mikrobioty kałowej (FMT) pojawiła się jako potencjalna opcja terapeutyczna dla zaburzeń żołądkowo-jelitowych związanych z dysbiozą. FMT polega na przeszczepieniu przetworzonego kału od zdrowego dawcy do biorcy w celu przywrócenia zrównoważonej mikrobioty jelitowej. Skuteczność FMT została dobrze udowodniona w leczeniu nawracającej infekcji Clostridioides difficile. Jednak skuteczność FMT w IBS pozostaje w trakcie badań, a wyniki badań klinicznych są mieszane. Niektóre badania zgłaszały poprawę objawów IBS po FMT, podczas gdy inne nie wykazały istotnych korzyści.

FMT można podawać kilkoma drogami, w tym kolonoskopią, zgłębnikami nosowo-jelitowymi, lewatywami lub kapsułkami doustnymi. Podanie w kapsułkach zyskało zainteresowanie, ponieważ jest nieinwazyjne, bezpieczniejsze, bardziej dostępne i ogólnie bardziej akceptowalne dla pacjentów niż metody endoskopowe. Poprzednie badania wykazały, że kapsułki zawierające zamrożony kał dawcy mogą być skuteczne i porównywalne z innymi metodami podawania w niektórych schorzeniach, takich jak infekcja Clostridioides difficile.

Jednym z ograniczeń kapsułek zawierających świeży lub zamrożony kał jest to, że pacjenci często muszą połknąć dużą liczbę kapsułek, aby otrzymać odpowiednią dawkę terapeutyczną, czasem kilkadziesiąt kapsułek. Może to zmniejszyć akceptację przez pacjentów i skomplikować podanie leczenia. Ostatnie postępy w przetwarzaniu kału wprowadziły techniki liofilizacji, które umożliwiają koncentrację mikrobioty kałowej przy znacznym zmniejszeniu wymaganej objętości materiału kałowego.

Liofilizacja, znana również jako suszenie sublimacyjne, to proces odwadniania przeprowadzany w niskich temperaturach, który zachowuje żywotność mikroorganizmów przy usuwaniu zawartości wody. Ta metoda pozwala na przygotowanie skoncentrowanych produktów mikrobioty kałowej, które wymagają mniejszej liczby kapsułek, zachowując potencjał terapeutyczny. W rezultacie liofilizowane kapsułki FMT mogą stanowić bardziej praktyczną i przyjazną dla pacjenta metodę transferu mikrobioty.

Chociaż kilka randomizowanych badań kontrolowanych i metaanaliz badało FMT w leczeniu IBS, większość badań wykorzystywała kapsułki zawierające zamrożony kał. Obecnie istnieją ograniczone dowody dotyczące stosowania liofilizowanych kapsułek FMT w tym wskazaniu. Dlatego potrzebne są dodatkowe badania, aby ocenić ich bezpieczeństwo i skuteczność terapeutyczną u pacjentów z IBS.

Oprócz objawów żołądkowo-jelitowych, IBS często wiąże się z objawami psychologicznymi, takimi jak lęk i depresja. Oś jelito–mózg reprezentuje dwukierunkowy system komunikacji między przewodem pokarmowym a ośrodkowym układem nerwowym, obejmujący szlaki nerwowe, immunologiczne, endokrynne i metaboliczne. Zmiany w mikrobioicie jelitowej wywołane transplantacją mikrobioty kałowej mogą wpływać na zdrowie psychiczne i jakość życia poprzez mechanizmy takie jak modulacja odporności, produkcja metabolitów mikrobiologicznych (np. krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych) oraz sygnalizacja neuroendokrynna.

Celem tego badania jest ocena bezpieczeństwa i skuteczności doustnych liofilizowanych kapsułek transplantacji mikrobioty kałowej w porównaniu z placebo w leczeniu opornego IBS. Badanie ma również na celu ocenę, czy ta interwencja może poprawić nasilenie objawów, jakość życia i dobrostan psychiczny.

Badanie to zaprojektowano jako monocentryczne, prospektywne, randomizowane, kontrolowane placebo, podwójnie zaślepione badanie kliniczne. Uczestnikami będą dorośli w wieku 18–65 lat ze ustalonym rozpoznaniem IBS zgodnie z kryteriami Rzym IV i umiarkowaną do ciężkiej aktywnością choroby, określoną przez wynik ciężkości objawów IBS (IBS-SSS) większy niż 175. Do włączenia będą kwalifikować się tylko pacjenci, u których objawy są oporne na konwencjonalną terapię medyczną.

Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do otrzymywania kapsułek zawierających liofilizowaną mikrobiotę kałową lub kapsułek placebo. Uczestnicy w grupie eksperymentalnej będą przyjmować trzy kapsułki dziennie przez trzy kolejne dni. Całkowita dawka liofilizowanej mikrobioty odpowiada około 80 gramom oryginalnego kału dawcy. Uczestnicy w grupie kontrolnej otrzymają kapsułki placebo identyczne pod względem wyglądu i wagi.

Przyjmowanie kapsułek będzie nadzorowane przez członka zespołu badawczego. Kapsułki będą podawane dwie godziny po śniadaniu. Uczestnicy zostaną poinstruowani, aby nie spożywać pokarmów między śniadaniem a podaniem kapsułek oraz przez dwie godziny po przyjęciu kapsułek.

Ponieważ odpowiedzi na placebo są częste w badaniach klinicznych IBS, oczekiwania uczestników dotyczące leczenia zostaną ocenione przy użyciu Skali Oczekiwań Leczenia Stanforda (SETS). Wszyscy uczestnicy będą obserwowani przez łącznie 12 tygodni po interwencji.

Obserwacja będzie obejmować kontakt telefoniczny około 10 dni po przyjęciu kapsułek oraz dwie wizyty osobiste w 4 i 12 tygodniu po interwencji. Podczas wizyt kontrolnych zostaną przejrzane leki towarzyszące, zarejestrowane zostaną parametry życiowe, a uczestnicy zostaną poproszeni o zgłoszenie wszelkich zdarzeń niepożądanych. Uczestnicy wypełnią również zwalidowane kwestionariusze oceniające nasilenie objawów, jakość życia, lęk i depresję, w tym IBS-SSS, IBS-QoL oraz Szpitalną Skalę Lęku i Depresji (HADS). Uczestnicy zostaną dodatkowo zapytani, czy uważają, że otrzymali aktywny lek czy placebo, w celu oceny skuteczności zaślepienia badania.

Kał dawcy używany do przygotowania kapsułek FMT będzie pozyskiwany od starannie przebadanych zdrowych dawców zgodnie z ustalonymi europejskimi wytycznymi konsensusowymi. Liofilizacja i przygotowanie produktu mikrobioty kałowej będą prowadzone we współpracy między Wydziałem Medycznym a Nauczycielskim Instytutem Zdrowia Publicznego Żupanii Primorsko-Goranskiej, natomiast produkcja zarówno kapsułek FMT, jak i kapsułek placebo będzie wspierana przez Jadran-Galenski Laboratorij d.d.

Oczekuje się, że to badanie dostarczy ważnych dowodów dotyczących klinicznej skuteczności i bezpieczeństwa liofilizowanych kapsułek FMT jako nowego podejścia terapeutycznego dla pacjentów z opornym IBS. Jeśli się powiedzie, to leczenie może stanowić nieinwazyjną i bardziej akceptowalną opcję terapii opartej na mikrobioicie i może dalej przyczynić się do zrozumienia roli mikrobioty jelitowej w IBS i pokrewnych schorzeniach.