Sicurezza ed Efficacia del Trapianto di Microbiota Feale Liofilizzato Tramite Capsule nel Trattamento della Sindrome dell'Intestino Irritabile (LYO-IBS)

La sindrome dell'intestino irritabile (SII) è un comune disturbo gastrointestinale funzionale che colpisce circa il 7-21% della popolazione nei paesi occidentali. In Croazia, la prevalenza stimata è fino al 28%. La SII è una condizione basata sui sintomi con un decorso cronico che influisce significativamente sulla qualità della vita, sul funzionamento sociale e sulla produttività lavorativa. È caratterizzata da disturbi della motilità gastrointestinale, alterata secrezione intestinale e ipersensibilità viscerale in assenza di anomalie strutturali o biochimiche identificabili.

L'esatta eziologia e fisiopatologia della SII rimangono non completamente comprese. Le attuali evidenze suggeriscono che la SII si sviluppa attraverso un'interazione complessa di molteplici meccanismi piuttosto che una singola causa sottostante. Questi meccanismi includono motilità gastrointestinale anormale, ipersensibilità viscerale, infiammazione intestinale di basso grado, fattori psicosociali, alterazioni dell'asse cervello-intestino e influenze ambientali. Un'attenzione crescente è stata diretta verso il ruolo del microbiota intestinale, poiché nei pazienti con SII sono state osservate alterazioni nella composizione e diversità dei microrganismi intestinali.

I sintomi della SII variano ampiamente tra gli individui e possono compromettere significativamente il funzionamento quotidiano e il benessere generale. Secondo i criteri diagnostici di Roma IV, la SII può essere classificata in quattro sottotipi in base alle abitudini intestinali predominanti: predominanza di diarrea (SII-D), predominanza di stitichezza (SII-C), tipo misto (SII-M) e SII non classificata (SII-U). Gli studi hanno dimostrato differenze nella composizione del microbiota intestinale tra questi sottotipi, suggerendo che lo squilibrio microbico possa contribuire allo sviluppo e alla persistenza dei sintomi.

La gestione della SII rimane impegnativa. Le attuali strategie terapeutiche includono modifiche dietetiche, antidepressivi, farmaci pro- e anti-motilità, agonisti e antagonisti dei recettori della serotonina, antibiotici e probiotici. Tuttavia, questi approcci spesso forniscono un sollievo limitato o temporaneo, e molti pazienti continuano a sperimentare sintomi persistenti nonostante il trattamento.

Considerando le crescenti evidenze che le alterazioni del microbiota intestinale svolgono un ruolo importante nella patogenesi della SII, il trapianto di microbiota fecale (FMT) è emerso come un'opzione terapeutica potenziale per i disturbi gastrointestinali associati alla disbiosi. L'FMT comporta il trasferimento di feci processate da un donatore sano a un ricevente con l'obiettivo di ripristinare un microbiota intestinale bilanciato. L'efficacia dell'FMT è stata ben stabilita nel trattamento dell'infezione ricorrente da Clostridioides difficile. Tuttavia, l'efficacia dell'FMT nella SII rimane sotto indagine, con studi clinici che producono risultati contrastanti. Alcuni studi hanno riportato miglioramenti nei sintomi della SII dopo FMT, mentre altri non hanno dimostrato benefici significativi.

L'FMT può essere somministrato utilizzando diverse vie, tra cui colonscopia, sondini naso-enterici, clisteri o capsule orali. La somministrazione tramite capsule ha guadagnato interesse perché è non invasiva, più sicura, più accessibile e generalmente più accettabile per i pazienti rispetto ai metodi endoscopici. Studi precedenti hanno dimostrato che capsule contenenti feci congelate del donatore possono essere efficaci e comparabili ad altri metodi di somministrazione in determinate condizioni come l'infezione da Clostridioides difficile.

Un limite delle capsule contenenti feci fresche o congelate è che i pazienti spesso devono ingerire un gran numero di capsule per ricevere una dose terapeutica adeguata, a volte diverse decine di capsule. Ciò può ridurre l'accettazione da parte del paziente e complicare la somministrazione del trattamento. Progressi recenti nella lavorazione delle feci hanno introdotto tecniche di liofilizzazione che consentono di concentrare il microbiota fecale riducendo significativamente il volume di materiale fecale richiesto.

La liofilizzazione, nota anche come essiccazione a freddo, è un processo di disidratazione eseguito a basse temperature che preserva la vitalità microbica rimuovendo il contenuto di acqua. Questo metodo consente la preparazione di prodotti concentrati di microbiota fecale che richiedono un numero minore di capsule mantenendo il potenziale terapeutico. Di conseguenza, le capsule di FMT liofilizzate possono rappresentare un metodo più pratico e a misura di paziente per il trasferimento del microbiota.

Sebbene diversi studi controllati randomizzati e meta-analisi abbiano indagato l'FMT per il trattamento della SII, la maggior parte degli studi ha utilizzato capsule contenenti feci congelate. Attualmente, ci sono evidenze limitate riguardo all'uso di capsule di FMT liofilizzate per questa indicazione. Pertanto, sono necessari ulteriori studi per valutarne la sicurezza e l'efficacia terapeutica nei pazienti con SII.

Oltre ai sintomi gastrointestinali, la SII è frequentemente associata a sintomi psicologici come ansia e depressione. L'asse intestino-cervello rappresenta un sistema di comunicazione bidirezionale tra il tratto gastrointestinale e il sistema nervoso centrale che coinvolge vie neurali, immunitarie, endocrine e metaboliche. Le alterazioni del microbiota intestinale indotte dal trapianto di microbiota fecale possono influenzare la salute mentale e la qualità della vita attraverso meccanismi come la modulazione immunitaria, la produzione di metaboliti microbici (ad esempio, acidi grassi a catena corta) e la segnalazione neuroendocrina.

L'obiettivo di questo studio è valutare la sicurezza e l'efficacia di capsule orali di trapianto di microbiota fecale liofilizzato rispetto al placebo per il trattamento della SII refrattaria. Lo studio mira anche a valutare se questo intervento possa migliorare la gravità dei sintomi, la qualità della vita e il benessere psicologico.

Questo studio è progettato come uno studio clinico monocentrico, prospettico, randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco. I partecipanti saranno adulti di età compresa tra 18 e 65 anni con una diagnosi accertata di SII secondo i criteri di Roma IV e attività di malattia da moderata a grave definita da un punteggio di gravità dei sintomi della SII (IBS-SSS) superiore a 175. Solo i pazienti i cui sintomi sono refrattari alla terapia medica convenzionale saranno idonei per l'inclusione.

I partecipanti saranno assegnati casualmente in un rapporto 1:1 a ricevere capsule contenenti microbiota fecale liofilizzato o capsule placebo. I partecipanti nel gruppo sperimentale ingeriranno tre capsule al giorno per tre giorni consecutivi. La dose totale di microbiota liofilizzato corrisponde a circa 80 grammi di feci originali del donatore. I partecipanti nel gruppo di controllo riceveranno capsule placebo identiche nell'aspetto e nel peso.

L'ingestione delle capsule sarà supervisionata da un membro del team di ricerca. Le capsule saranno somministrate due ore dopo la colazione. Ai partecipanti sarà istruito di non consumare cibo tra la colazione e la somministrazione delle capsule e per due ore dopo l'ingestione delle capsule.

Poiché le risposte al placebo sono comuni negli studi clinici sulla SII, le aspettative di trattamento dei partecipanti saranno valutate utilizzando la Scala delle Aspettative di Trattamento di Stanford (SETS). Tutti i partecipanti saranno seguiti per un totale di 12 settimane dopo l'intervento.

Il follow-up includerà un contatto telefonico circa 10 giorni dopo l'ingestione delle capsule e due visite di persona a 4 settimane e 12 settimane dopo l'intervento. Durante le visite di follow-up, saranno rivisti i farmaci concomitanti, saranno registrati i segni vitali e ai partecipanti sarà chiesto di segnalare eventuali eventi avversi. I partecipanti completeranno anche questionari validati per valutare la gravità dei sintomi, la qualità della vita, l'ansia e la depressione, inclusi IBS-SSS, IBS-QoL e la Scala di Ansia e Depressione Ospedaliera (HADS). Ai partecipanti sarà inoltre chiesto se credono di aver ricevuto il trattamento attivo o il placebo per valutare il successo del mascheramento dello studio.

Le feci del donatore utilizzate per la preparazione delle capsule di FMT saranno ottenute da donatori sani accuratamente selezionati secondo le linee guida di consenso europee stabilite. La liofilizzazione e la preparazione del prodotto di microbiota fecale saranno condotte in collaborazione tra la Facoltà di Medicina e l'Istituto di Sanità Pubblica della Contea di Primorsko-Goranska, mentre la produzione sia delle capsule di FMT che delle capsule placebo sarà supportata da Jadran-Galenski Laboratorij d.d.

Questo studio si prevede fornisca importanti evidenze riguardo all'efficacia clinica e alla sicurezza delle capsule di FMT liofilizzato come nuovo approccio terapeutico per i pazienti con SII refrattaria. Se di successo, questo trattamento potrebbe rappresentare un'opzione non invasiva e più accettabile per la terapia basata sul microbiota e potrebbe ulteriormente contribuire a comprendere il ruolo del microbiota intestinale nella SII e nelle condizioni correlate.