Безопасность и эффективность лиофилизированной трансплантации фекальной микробиоты в капсулах при лечении синдрома раздражённого кишечника (LYO-IBS)

Синдром раздраженного кишечника (СРК) — распространенное функциональное расстройство желудочно-кишечного тракта, затрагивающее примерно 7–21% населения в западных странах. В Хорватии предполагаемая распространенность достигает 28%. СРК — это симптоматическое состояние с хроническим течением, которое существенно влияет на качество жизни, социальное функционирование и продуктивность труда. Оно характеризуется нарушениями моторики желудочно-кишечного тракта, измененной кишечной секрецией и висцеральной гиперчувствительностью при отсутствии выявляемых структурных или биохимических аномалий.

Точная этиология и патофизиология СРК остаются не до конца изученными. Современные данные свидетельствуют о том, что СРК развивается в результате сложного взаимодействия множества механизмов, а не одной основной причины. Эти механизмы включают аномальную моторику желудочно-кишечного тракта, висцеральную гиперчувствительность, слабое воспаление кишечника, психосоциальные факторы, изменения оси «кишечник–мозг» и влияние окружающей среды. Все больше внимания уделяется роли кишечной микробиоты, поскольку у пациентов с СРК наблюдаются изменения в составе и разнообразии кишечных микроорганизмов.

Симптомы СРК сильно различаются у разных людей и могут существенно ухудшать повседневное функционирование и общее самочувствие. Согласно диагностическим критериям Рима IV, СРК можно классифицировать на четыре подтипа в зависимости от преобладающих особенностей опорожнения кишечника: с преобладанием диареи (СРК-Д), с преобладанием запоров (СРК-З), смешанный тип (СРК-С) и неклассифицируемый СРК (СРК-Н). Исследования показали различия в составе кишечной микробиоты между этими подтипами, что позволяет предположить, что микробный дисбаланс может способствовать развитию и сохранению симптомов.

Лечение СРК остается сложной задачей. Современные стратегии лечения включают диетические изменения, антидепрессанты, прокинетики и антидиарейные препараты, агонисты и антагонисты серотониновых рецепторов, антибиотики и пробиотики. Однако эти подходы часто обеспечивают лишь ограниченное или временное облегчение, и многие пациенты продолжают испытывать стойкие симптомы, несмотря на лечение.

Учитывая растущее количество доказательств того, что изменения кишечной микробиоты играют важную роль в патогенезе СРК, трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ) стала рассматриваться как потенциальный терапевтический вариант для лечения желудочно-кишечных расстройств, связанных с дисбиозом. ТФМ включает перенос обработанного стула от здорового донора реципиенту с целью восстановления сбалансированной кишечной микробиоты. Эффективность ТФМ хорошо установлена при лечении рецидивирующей инфекции Clostridioides difficile. Однако эффективность ТФМ при СРК все еще изучается, и клинические испытания дают противоречивые результаты. Некоторые исследования сообщали об улучшении симптомов СРК после ТФМ, в то время как другие не продемонстрировали значительных преимуществ.

ТФМ можно проводить несколькими способами, включая колоноскопию, назоэнтеральные зонды, клизмы или пероральные капсулы. Капсульная форма введения вызывает интерес, поскольку она является неинвазивной, более безопасной, доступной и, как правило, более приемлемой для пациентов по сравнению с эндоскопическими методами. Предыдущие исследования показали, что капсулы, содержащие замороженный донорский стул, могут быть эффективными и сопоставимыми с другими методами доставки при определенных состояниях, таких как инфекция Clostridioides difficile.

Одним из ограничений капсул, содержащих свежий или замороженный стул, является то, что пациентам часто необходимо принимать большое количество капсул для получения адекватной терапевтической дозы, иногда несколько десятков капсул. Это может снизить приемлемость лечения для пациентов и усложнить проведение терапии. Последние достижения в обработке стула привели к внедрению техник лиофилизации, которые позволяют концентрировать фекальную микробиоту при значительном сокращении требуемого объема фекального материала.

Лиофилизация, также известная как сублимационная сушка, — это процесс обезвоживания, проводимый при низких температурах, который сохраняет жизнеспособность микроорганизмов, удаляя содержание воды. Этот метод позволяет готовить концентрированные продукты фекальной микробиоты, требующие меньшего количества капсул при сохранении терапевтического потенциала. В результате лиофилизированные капсулы ТФМ могут представлять собой более практичный и удобный для пациентов метод трансплантации микробиоты.

Хотя несколько рандомизированных контролируемых испытаний и метаанализов изучали ТФМ для лечения СРК, в большинстве исследований использовались капсулы, содержащие замороженный стул. В настоящее время имеются ограниченные данные об использовании лиофилизированных капсул ТФМ для этого показания. Поэтому необходимы дополнительные исследования для оценки их безопасности и терапевтической эффективности у пациентов с СРК.

Помимо желудочно-кишечных симптомов, СРК часто связан с психологическими симптомами, такими как тревога и депрессия. Ось «кишечник–мозг» представляет собой двунаправленную систему связи между желудочно-кишечным трактом и центральной нервной системой, включающую нейронные, иммунные, эндокринные и метаболические пути. Изменения кишечной микробиоты, вызванные трансплантацией фекальной микробиоты, могут влиять на психическое здоровье и качество жизни посредством таких механизмов, как иммунная модуляция, выработка микробных метаболитов (например, короткоцепочечных жирных кислот) и нейроэндокринная сигнализация.

Цель этого исследования — оценить безопасность и эффективность пероральных лиофилизированных капсул трансплантации фекальной микробиоты по сравнению с плацебо для лечения рефрактерного СРК. Исследование также направлено на оценку того, может ли это вмешательство улучшить тяжесть симптомов, качество жизни и психологическое благополучие.

Это исследование разработано как одноцентровое, проспективное, рандомизированное, плацебо-контролируемое, двойное слепое клиническое испытание. Участниками будут взрослые в возрасте 18–65 лет с установленным диагнозом СРК по критериям Рима IV и умеренной или тяжелой активностью заболевания, определяемой баллом тяжести симптомов СРК (IBS-SSS) более 175. К участию будут допущены только пациенты, симптомы которых являются рефрактерными к стандартной медикаментозной терапии.

Участники будут случайным образом распределены в соотношении 1:1 для получения либо капсул, содержащих лиофилизированную фекальную микробиоту, либо капсул плацебо. Участники экспериментальной группы будут принимать по три капсулы в день в течение трех последовательных дней. Общая доза лиофилизированной микробиоты соответствует примерно 80 граммам исходного донорского стула. Участники контрольной группы получат капсулы плацебо, идентичные по внешнему виду и весу.

Прием капсул будет контролироваться членом исследовательской группы. Капсулы будут приниматься через два часа после завтрака. Участникам будет рекомендовано не употреблять пищу между завтраком и приемом капсул и в течение двух часов после приема капсул.

Поскольку плацебо-эффекты распространены в клинических испытаниях СРК, ожидания участников от лечения будут оцениваться с использованием Стэнфордской шкалы ожиданий от лечения (SETS). Все участники будут наблюдаться в течение 12 недель после вмешательства.

Наблюдение будет включать телефонный контакт примерно через 10 дней после приема капсул и два очных визита через 4 и 12 недель после вмешательства. Во время визитов наблюдения будут проверяться сопутствующие лекарства, регистрироваться жизненно важные показатели, и участников попросят сообщать о любых нежелательных явлениях. Участники также заполнят валидированные опросники для оценки тяжести симптомов, качества жизни, тревоги и депрессии, включая IBS-SSS, IBS-QoL и Госпитальную шкалу тревоги и депрессии (HADS). Участников дополнительно спросят, считают ли они, что получили активное лечение или плацебо, чтобы оценить успешность ослепления в исследовании.

Донорский стул, используемый для приготовления капсул ТФМ, будет получен от тщательно отобранных здоровых доноров в соответствии с установленными европейскими консенсусными рекомендациями. Лиофилизация и приготовление продукта фекальной микробиоты будут проводиться в сотрудничестве между Медицинским факультетом и Учебным институтом общественного здоровья Приморско-Горанской жупании, в то время как производство как капсул ТФМ, так и капсул плацебо будет поддерживаться компанией Jadran-Galenski Laboratorij d.d.

Ожидается, что это исследование предоставит важные доказательства относительно клинической эффективности и безопасности лиофилизированных капсул ТФМ как нового терапевтического подхода для пациентов с рефрактерным СРК. В случае успеха это лечение может стать неинвазивным и более приемлемым вариантом терапии на основе микробиоты и может дополнительно способствовать пониманию роли кишечной микробиоты при СРК и связанных состояниях.