Segurança e Eficácia do Transplante de Microbiota Fecal Liofilizada Através de Cápsulas no Tratamento da Síndrome do Intestino Irritável (LYO-IBS)

A síndrome do intestino irritável (SII) é uma perturbação gastrointestinal funcional comum que afeta aproximadamente 7-21% da população nos países ocidentais. Na Croácia, a prevalência estimada é de até 28%. A SII é uma condição baseada em sintomas com um curso crónico que afeta significativamente a qualidade de vida, o funcionamento social e a produtividade laboral. É caracterizada por perturbações na motilidade gastrointestinal, secreção intestinal alterada e hipersensibilidade visceral na ausência de anormalidades estruturais ou bioquímicas identificáveis.

A etiologia e fisiopatologia exatas da SII permanecem incompletamente compreendidas. As evidências atuais sugerem que a SII se desenvolve através de uma interação complexa de múltiplos mecanismos, em vez de uma única causa subjacente. Estes mecanismos incluem motilidade gastrointestinal anormal, hipersensibilidade visceral, inflamação intestinal de baixo grau, fatores psicossociais, alterações no eixo cérebro-intestino e influências ambientais. Tem-se dirigido uma atenção crescente para o papel da microbiota intestinal, uma vez que foram observadas alterações na composição e diversidade dos microrganismos intestinais em doentes com SII.

Os sintomas da SII variam amplamente entre indivíduos e podem prejudicar significativamente o funcionamento diário e o bem-estar geral. De acordo com os critérios de diagnóstico de Roma IV, a SII pode ser classificada em quatro subtipos com base nos hábitos intestinais predominantes: diarreia predominante (SII-D), obstipação predominante (SII-C), tipo misto (SII-M) e SII não classificada (SII-U). Estudos demonstraram diferenças na composição da microbiota intestinal entre estes subtipos, sugerindo que o desequilíbrio microbiano pode contribuir para o desenvolvimento e persistência dos sintomas.

A gestão da SII continua a ser um desafio. As estratégias de tratamento atuais incluem modificações dietéticas, antidepressivos, fármacos pró e anti-motilidade, agonistas e antagonistas dos recetores de serotonina, antibióticos e probióticos. No entanto, estas abordagens frequentemente proporcionam um alívio limitado ou temporário, e muitos doentes continuam a experienciar sintomas persistentes apesar do tratamento.

Considerando as evidências crescentes de que as alterações na microbiota intestinal desempenham um papel importante na patogénese da SII, o transplante de microbiota fecal (TMF) emergiu como uma opção terapêutica potencial para perturbações gastrointestinais associadas à disbiose. O TMF envolve a transferência de fezes processadas de um dador saudável para um recetor, com o objetivo de restaurar uma microbiota intestinal equilibrada. A eficácia do TMF está bem estabelecida no tratamento da infeção recorrente por Clostridioides difficile. No entanto, a eficácia do TMF na SII permanece sob investigação, com ensaios clínicos a produzir resultados mistos. Alguns estudos relataram melhorias nos sintomas da SII após TMF, enquanto outros não demonstraram benefícios significativos.

O TMF pode ser administrado através de várias vias, incluindo colonoscopia, tubos nasoentéricos, enemas ou cápsulas orais. A administração por cápsulas tem ganho interesse porque é não invasiva, mais segura, mais acessível e geralmente mais aceitável para os doentes do que os métodos endoscópicos. Estudos anteriores demonstraram que cápsulas contendo fezes de dador congeladas podem ser eficazes e comparáveis a outros métodos de administração em certas condições, como a infeção por Clostridioides difficile.

Uma limitação das cápsulas contendo fezes frescas ou congeladas é que os doentes frequentemente precisam de ingerir um grande número de cápsulas para receber uma dose terapêutica adequada, por vezes várias dezenas de cápsulas. Isto pode reduzir a aceitação pelos doentes e complicar a administração do tratamento. Avanços recentes no processamento de fezes introduziram técnicas de liofilização que permitem a concentração da microbiota fecal, reduzindo significativamente o volume de material fecal necessário.

A liofilização, também conhecida como liofilização, é um processo de desidratação realizado a baixas temperaturas que preserva a viabilidade microbiana enquanto remove o conteúdo de água. Este método permite a preparação de produtos de microbiota fecal concentrados que requerem um número menor de cápsulas, mantendo o potencial terapêutico. Como resultado, as cápsulas de TMF liofilizadas podem representar um método mais prático e amigo do doente para a transferência de microbiota.

Embora vários ensaios controlados randomizados e meta-análises tenham investigado o TMF para o tratamento da SII, a maioria dos estudos utilizou cápsulas contendo fezes congeladas. Atualmente, há evidências limitadas sobre o uso de cápsulas de TMF liofilizadas para esta indicação. Portanto, são necessários estudos adicionais para avaliar a sua segurança e eficácia terapêutica em doentes com SII.

Além dos sintomas gastrointestinais, a SII está frequentemente associada a sintomas psicológicos, como ansiedade e depressão. O eixo intestino-cérebro representa um sistema de comunicação bidirecional entre o trato gastrointestinal e o sistema nervoso central, envolvendo vias neurais, imunes, endócrinas e metabólicas. Alterações na microbiota intestinal induzidas pelo transplante de microbiota fecal podem influenciar a saúde mental e a qualidade de vida através de mecanismos como modulação imune, produção de metabolitos microbianos (por exemplo, ácidos gordos de cadeia curta) e sinalização neuroendócrina.

O objetivo deste estudo é avaliar a segurança e eficácia de cápsulas orais de transplante de microbiota fecal liofilizadas em comparação com placebo para o tratamento de SII refratária. O estudo também visa avaliar se esta intervenção pode melhorar a gravidade dos sintomas, a qualidade de vida e o bem-estar psicológico.

Este estudo está desenhado como um ensaio clínico monocêntrico, prospetivo, randomizado, controlado por placebo e duplamente cego. Os participantes serão adultos com idades entre 18-65 anos com um diagnóstico estabelecido de SII de acordo com os critérios de Roma IV e atividade da doença moderada a grave definida por um IBS Symptom Severity Score (IBS-SSS) superior a 175. Apenas doentes cujos sintomas sejam refratários à terapia médica convencional serão elegíveis para inclusão.

Os participantes serão aleatoriamente atribuídos numa proporção 1:1 para receber cápsulas contendo microbiota fecal liofilizada ou cápsulas de placebo. Os participantes no grupo experimental ingerirão três cápsulas por dia durante três dias consecutivos. A dose total de microbiota liofilizada corresponde a aproximadamente 80 gramas de fezes de dador originais. Os participantes no grupo de controlo receberão cápsulas de placebo idênticas em aparência e peso.

A ingestão das cápsulas será supervisionada por um membro da equipa de investigação. As cápsulas serão administradas duas horas após o pequeno-almoço. Será instruído aos participantes que não consumam alimentos entre o pequeno-almoço e a administração das cápsulas e durante duas horas após a ingestão das cápsulas.

Como as respostas ao placebo são comuns em ensaios clínicos de SII, as expectativas de tratamento dos participantes serão avaliadas usando a Escala de Expectativas de Tratamento de Stanford (SETS). Todos os participantes serão acompanhados durante um total de 12 semanas após a intervenção.

O seguimento incluirá um contacto telefónico aproximadamente 10 dias após a ingestão das cápsulas e duas visitas presenciais às 4 semanas e 12 semanas após a intervenção. Durante as visitas de seguimento, os medicamentos concomitantes serão revistos, os sinais vitais serão registados e será pedido aos participantes que relatem quaisquer eventos adversos. Os participantes também preencherão questionários validados avaliando a gravidade dos sintomas, qualidade de vida, ansiedade e depressão, incluindo IBS-SSS, IBS-QoL e a Escala de Ansiedade e Depressão Hospitalar (HADS). Será ainda perguntado aos participantes se acreditam que receberam o tratamento ativo ou placebo, de forma a avaliar o sucesso do cegamento do estudo.

As fezes de dador utilizadas para a preparação das cápsulas de TMF serão obtidas de dadores saudáveis cuidadosamente selecionados de acordo com as diretrizes de consenso europeu estabelecidas. A liofilização e preparação do produto de microbiota fecal serão realizadas em colaboração entre a Faculdade de Medicina e o Instituto de Saúde Pública da Primorsko-Goranska, enquanto a fabricação das cápsulas de TMF e das cápsulas de placebo será apoiada pela Jadran-Galenski Laboratorij d.d.

Espera-se que este estudo forneça evidências importantes sobre a eficácia clínica e segurança das cápsulas de TMF liofilizadas como uma nova abordagem terapêutica para doentes com SII refratária. Se bem-sucedido, este tratamento poderá representar uma opção não invasiva e mais aceitável para a terapia baseada em microbiota e pode contribuir ainda mais para a compreensão do papel da microbiota intestinal na SII e condições relacionadas.