Aclarubicin pluss Cyclophosphamide, Vincristine og Prednison (CAOP) hos pasienter med tidligere behandlet kutant T-cellelymfom

Estimert forekomst av CTCL i Kina er 6,9 per million, noe som utgjør 75 % til 80 % av primære kutane lymfomer. CTCL har forskjellige undertyper, stadier og kliniske manifestasjoner, der mykosis fungoides (MF) er den vanligste undertypen. Etiologien til CTCL er fortsatt uklar, men den kan være relatert til DNA-skade, epigenetisk regulering, programmeret celledød og unormaliteter i T-celle-reseptor (TCR) signalveien.

Diagnosen og klassifiseringen av CTCL refererer primært til den 5. utgaven av Verdens helseorganisasjons (WHO) klassifisering av hematopoietiske og lymfoide neoplasi. En endelig diagnose krever en omfattende vurdering av pasientens kliniske presentasjon, histopatologiske funn, immunhistokjemisk farging og TCR-genomarrangeringstesting. Sézary syndrom (SS) klassifiseres ikke lenger som CTCL i den 5. utgaven av WHO-klassifiseringen. Imidlertid, på grunn av dens nære tilknytning til MF, skiller ikke dagens behandlingsanbefalinger fortsatt SS fra MF. Tidlige hudmanifestasjoner av CTCL inkluderer flekkformede eller plakelignende lesjoner. Avanserte stadier kan utvikle svulster eller erytrodermi. Ekstrakutan involvering kan også forekomme, ofte med regional lymfeknutelinvolvering og tilstedeværelse av atypiske lymfocytter i perifert blod. Prognostiske faktorer for CTCL inkluderer tilstedeværelse av ekstrakutan involvering, kroppsoverflateareal av berørt hud, type hudlesjon og patologisk type. For tiden er sykdomsstadiering og behandlingseffektvurdering primært basert på de anbefalte kriteriene fra ISCL/USCC/EORTC 2022.

Vanlige systemiske terapier for CTCL inkluderer interferon α, orale retinoidder, histondeacetylasehemmere, CD30-antistoff-legemiddelkonjugater (velutuximab) og CCR4-monoklonale antistoffer (moglizumab). Den globale fase III MAVORIC-studien av moglizumab viste en median progressjonsfri overlevelse (PFS) på 7,7 måneder og en median tid til neste behandling (TTNT) på 11 måneder hos voksne pasienter med tilbakefallende/refrakter SS eller stadium III-IV MF. Objektiv responsrate (ORR) i hematologi var 68 %, og ORR i hud nådde 42 %. Imidlertid, på grunn av kostnad og tilgjengelighet, er klinisk anvendelse i Kina fortsatt begrenset. For pasienter som har mislyktes med disse systemiske terapi, har eksisterende kombinasjonskjemoterapiregimer, selv om de er effektive, begrensninger på grunn av pasienttoleranse, toksisitet og komorbiditeter, noe som gjør fortsatt bruk vanskelig.

Aklarubicin (Acla) er et antracyklin-kreftlegemiddel. In vitro har Acla vist kraftig cytotoksisitet mot forskjellige lymfom- og T-lymfocytisk leukemi-cellelinjer. Mekanistiske studier av antracykliner har avdekket at doxorubicin, epirubicin, daunorubicin og idarubicin alle induserer tumorcelleapoptose gjennom to mekanismer: 1. DNA-skade: gjennom hemming av topoisomerase II (Topo II), noe som fører til DNA-dobbelstrådsbrudd (DSBs); og 2. Kromatinskade: gjennom histonfjerning, som forårsaker kromatinendringer på spesifikke genomiske lokasjoner. Imidlertid fører disse doble mekanismene også til doseavhengig, irreversibel kardiotoksisitet. Sammenlignet med klassiske antracykliner (som doxorubicin og daunorubicin), forårsaker ikke Acla DNA-skade og akkumulerer betydelig i lymfoid vev (milt, tymus og lymfeknuter), med dårlig distribusjon til andre vev. Følgelig er dens kardiotoksisitet betydelig redusert. Selv ved høye kumulative doser er det mindre sannsynlig at det forårsaker kardiell dysfunksjon. Derfor kan Acla tilby et sikrere alternativ for eldre pasienter eller de med samtidig hjertesykdom. Tidligere studier har vist at kombinasjonen av Acla og cytarabin (som CAG-regimet) har noen effekt og er godt tolerert hos tilbakefallende/refrakter og eldre pasienter med akutt myeloid leukemi. På 1980- og 1990-tallet utforsket studier bruken av Acla i kjemoterapiregimer for non-Hodgkins lymfom og Hodgkins lymfom, og viste noen aktivitet. Små studier har vist at Acla-monoterapi kan oppnå en responsrate på omtrent 30 % hos pasienter med avansert non-Hodgkins lymfom, uten å påvirke hjertefunksjon. Japanske forskere har funnet at kombinasjonskjemoterapiregimer som inneholder Acla i T-cellelymfomer viser overlegen effekt.

I denne studien vil forskerne erstatte doxorubicin i det tradisjonelle CHOP-regimet med aklarubicin, et legemiddel med bevist effekt og lav kardiotoksisitet, for å skape et nytt aklarubicin, syklofosfamid, vinkristin og prednison (CAOP)-regime for pasienter med tilbakefallende/refrakter CTCL og SS som har fått minst én tidligere systemisk terapi. Dette kombinasjonskjemoterapiregimet kan forbedre effektiviteten samtidig som det balanserer tolerabilitet og sikkerhet, og gir et nytt behandlingsalternativ for eldre pasienter med CTCL.