Aclarubicin Plus Cyclophosphamide, Vincristine, and Prednisone (CAOP) u Pacientů s Dříve Léčeným Kožním T-buněčným Lymfomem

Odhadovaný výskyt CTCL v Číně je 6,9 na milion, což představuje 75 % až 80 % primárních kožních lymfomů. CTCL má různé podtypy, stadia a klinické projevy, přičemž mykóza fungoides (MF) je nejčastějším podtypem. Etiologie CTCL zůstává nejasná, ale může souviset s poškozením DNA, epigenetickou regulací, programovanou buněčnou smrtí a abnormalitami v signalizační dráze T-buněčného receptoru (TCR).

Diagnóza a klasifikace CTCL se primárně odkazuje na 5. vydání klasifikace hematopoetických a lymfoidních nádorů Světové zdravotnické organizace (WHO). K definitivní diagnóze je nutné komplexní posouzení klinického obrazu pacienta, histopatologických nálezů, imunohistochemického barvení a testování přeskupení genu TCR. Syndrom Sézaryho (SS) již není v 5. vydání klasifikace WHO řazen mezi CTCL. Avšak kvůli jeho úzké souvislosti s MF současná doporučení léčby stále neoddělují SS od MF. Časné kožní projevy CTCL zahrnují skvrnité nebo plakovité léze. V pokročilých stadiích se mohou vyvinout nádory nebo erytrodermie. Může dojít také k mimokožnímu postižení, často s regionálním postižením lymfatických uzlin a přítomností atypických lymfocytů v periferní krvi. Prognostické faktory pro CTCL zahrnují přítomnost mimokožního postižení, plochu postižené kůže, typ kožní léze a patologický typ. V současnosti jsou staging onemocnění a hodnocení účinnosti léčby primárně založeny na doporučených kritériích ISCL/USCC/EORTC z roku 2022.

Běžně používané systémové terapie pro CTCL zahrnují interferon α, perorální retinoidy, inhibitory histondeacetylázy, konjugáty protilátka-léčivo CD30 (velutuximab) a monoklonální protilátky CCR4 (moglizumab). Globální studie fáze III MAVORIC s moglizumabem prokázala medián přežití bez progrese (PFS) 7,7 měsíce a medián času do další léčby (TTNT) 11 měsíců u dospělých pacientů s recidivujícím/refrakterním SS nebo MF ve stadiu III-IV. Míra objektivní odpovědi (ORR) v hematologii byla 68 % a ORR v kůži dosáhla 42 %. Avšak kvůli nákladům a dostupnosti je klinická aplikace v Číně stále omezená. U pacientů, u kterých tyto systémové terapie selhaly, stávající kombinované chemoterapeutické režimy, i když účinné, jsou omezeny tolerancí pacienta, toxicitou a přidruženými onemocněními, což ztěžuje jejich pokračování.

Aklarubicin (Acla) je antracyklinové protinádorové léčivo. In vitro prokázal Acla silnou cytotoxicitu vůči různým lymfomovým a T-lymfocytární leukemickým buněčným liniím. Mechanistické studie antracyklinů odhalily, že doxorubicin, epirubicin, daunorubicin a idarubicin všechny indukují apoptózu nádorových buněk dvěma mechanismy: 1. Poškození DNA: prostřednictvím inhibice topoizomerázy II (Topo II), což vede k dvojřetězovým zlomům DNA (DSBs); a 2. Poškození chromatinu: prostřednictvím odstranění histonů, což způsobuje změny chromatinu na specifických genomových lokusech. Tyto dvojí mechanismy však také vedou k dávkově závislé, nevratné kardiotoxicitě. Ve srovnání s klasickými antracykliny (jako je doxorubicin a daunorubicin) Acla nezpůsobuje poškození DNA a významně se hromadí v lymfoidních tkáních (slezina, brzlík a lymfatické uzliny), s malým rozložením do jiných tkání. V důsledku toho je jeho kardiotoxicita výrazně snížena. Dokonce i při vysokých kumulativních dávkách je méně pravděpodobné, že způsobí srdeční dysfunkci. Proto může Acla nabídnout bezpečnější možnost pro starší pacienty nebo pacienty se současným srdečním onemocněním. Předchozí studie ukázaly, že kombinace Acla a cytarabinu (jako režim CAG) má určitou účinnost a je dobře tolerována u recidivujících/refrakterních a starších pacientů s akutní myeloidní leukemií. V 80. a 90. letech 20. století studie zkoumaly použití Acla v chemoterapeutických režimech pro non-Hodgkinův lymfom a Hodgkinův lymfom, což prokázalo určitou aktivitu. Malé studie ukázaly, že monoterapie Acla může dosáhnout míry odpovědi přibližně 30 % u pacientů s pokročilým non-Hodgkinovým lymfomem, aniž by byla ohrožena srdeční funkce. Japonští výzkumníci zjistili, že kombinované chemoterapeutické režimy obsahující Acla u T-buněčných lymfomů vykazují lepší účinnost.

V této studii výzkumníci nahradí doxorubicin v tradičním režimu CHOP aklarubicinem, lékem s prokázanou účinností a nízkou kardiotoxicitou, aby vytvořili nový režim aklarubicin, cyklofosfamid, vinkristin a prednizon (CAOP) pro pacienty s recidivujícím/refrakterním CTCL a SS, kteří již podstoupili alespoň jednu předchozí systémovou terapii. Tento kombinovaný chemoterapeutický režim může zlepšit účinnost při vyvážení snášenlivosti a bezpečnosti, což poskytuje novou léčebnou možnost pro starší pacienty s CTCL.