Aclarubicina más Ciclofosfamida, Vincristina y Prednisona (CAOP) en Pacientes con Linfoma Cutáneo de Células T Previamente Tratado

La incidencia estimada de CTCL en China es de 6,9 por millón, lo que representa entre el 75 % y el 80 % de los linfomas cutáneos primarios. El CTCL presenta diversos subtipos, estadios y manifestaciones clínicas, siendo la micosis fungoide (MF) el subtipo más común. La etiología del CTCL sigue sin estar clara, pero puede estar relacionada con daños en el ADN, regulación epigenética, muerte celular programada y anomalías en la vía de señalización del receptor de células T (TCR).

El diagnóstico y la clasificación del CTCL se basan principalmente en la 5.ª edición de la Clasificación de Neoplasias Hematopoyéticas y Linfoides de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Un diagnóstico definitivo requiere una evaluación integral de la presentación clínica del paciente, los hallazgos histopatológicos, la tinción inmunohistoquímica y las pruebas de reordenamiento del gen TCR. El síndrome de Sézary (SS) ya no se clasifica como CTCL en la 5.ª edición de la Clasificación de la OMS. Sin embargo, debido a su estrecha asociación con la MF, las recomendaciones de tratamiento actuales aún no separan el SS de la MF. Las manifestaciones cutáneas tempranas del CTCL incluyen lesiones en parches o placas. En estadios avanzados pueden desarrollarse tumores o eritrodermia. También puede producirse afectación extracutánea, a menudo con afectación de ganglios linfáticos regionales y presencia de linfocitos atípicos en la sangre periférica. Los factores pronósticos del CTCL incluyen la presencia de afectación extracutánea, la superficie corporal de la piel afectada, el tipo de lesión cutánea y el tipo patológico. Actualmente, la estadificación de la enfermedad y la evaluación de la eficacia del tratamiento se basan principalmente en los criterios recomendados por ISCL/USCC/EORTC de 2022.

Las terapias sistémicas comúnmente utilizadas para el CTCL incluyen interferón α, retinoides orales, inhibidores de histona desacetilasa, conjugados anticuerpo-fármaco CD30 (velutuximab) y anticuerpos monoclonales CCR4 (moglizumab). El estudio global de fase III MAVORIC de moglizumab demostró una mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) de 7,7 meses y una mediana de tiempo hasta el siguiente tratamiento (TTNT) de 11 meses en pacientes adultos con SS recidivante/refractaria o MF en estadio III-IV. La tasa de respuesta objetiva (TRO) en hematología fue del 68 %, y la TRO en la piel alcanzó el 42 %. Sin embargo, debido al coste y la accesibilidad, la aplicación clínica en China sigue siendo limitada. Para los pacientes que no responden a estas terapias sistémicas, los regímenes de quimioterapia combinada existentes, aunque efectivos, están limitados por la tolerancia del paciente, la toxicidad y las comorbilidades, lo que dificulta su uso continuado.

Aclarubicina (Acla) es un fármaco antineoplásico antraciclínico. In vitro, Acla ha demostrado una potente citotoxicidad contra varias líneas celulares de linfoma y leucemia linfocítica T. Los estudios mecanicistas de las antraciclinas han revelado que la doxorrubicina, la epirrubicina, la daunorrubicina y la idarrubicina inducen la apoptosis de las células tumorales mediante dos mecanismos: 1. Daño en el ADN: mediante la inhibición de la topoisomerasa II (Topo II), lo que provoca roturas de doble cadena de ADN (DSB); y 2. Daño en la cromatina: mediante la eliminación de histonas, causando alteraciones en la cromatina en loci genómicos específicos. Sin embargo, estos mecanismos duales también conducen a cardiotoxicidad irreversible dependiente de la dosis. En comparación con las antraciclinas clásicas (como la doxorrubicina y la daunorrubicina), Acla no causa daño en el ADN y se acumula significativamente en tejidos linfoides (bazo, timo y ganglios linfáticos), con una distribución deficiente en otros tejidos. En consecuencia, su cardiotoxicidad se reduce significativamente. Incluso a dosis acumuladas altas, es menos probable que cause disfunción cardíaca. Por lo tanto, Acla puede ofrecer una opción más segura para pacientes de edad avanzada o aquellos con enfermedad cardíaca concomitante. Estudios previos han demostrado que la combinación de Acla y citarabina (como el régimen CAG) tiene cierta eficacia y es bien tolerada en pacientes con leucemia mieloide aguda recidivante/refractaria y de edad avanzada. En las décadas de 1980 y 1990, estudios exploraron el uso de Acla en regímenes de quimioterapia para linfoma no Hodgkin y linfoma de Hodgkin, demostrando cierta actividad. Pequeños estudios han demostrado que la monoterapia con Acla puede lograr una tasa de respuesta de aproximadamente el 30 % en pacientes con linfoma no Hodgkin avanzado, sin comprometer la función cardíaca. Investigadores japoneses han encontrado que los regímenes de quimioterapia combinada que contienen Acla en linfomas de células T muestran una eficacia superior.

En este estudio, los investigadores reemplazarán la doxorrubicina en el régimen CHOP tradicional con aclarubicina, un fármaco con eficacia probada y baja cardiotoxicidad, para crear un nuevo régimen de aclarubicina, ciclofosfamida, vincristina y prednisona (CAOP) para pacientes con CTCL y SS recidivante/refractaria que hayan recibido al menos una terapia sistémica previa. Este régimen de quimioterapia combinada puede mejorar la eficacia mientras equilibra la tolerabilidad y la seguridad, proporcionando una nueva opción de tratamiento para pacientes de edad avanzada con CTCL.