Aclarubicin plus Cyclophosphamid, Vincristin und Prednison (CAOP) bei Patienten mit zuvor behandelten kutanen T-Zell-Lymphomen

Die geschätzte Inzidenz von CTCL in China beträgt 6,9 pro Million, was 75 % bis 80 % der primären kutanen Lymphome ausmacht. CTCL weist verschiedene Subtypen, Stadien und klinische Manifestationen auf, wobei die Mycosis fungoides (MF) der häufigste Subtyp ist. Die Ätiologie von CTCL bleibt unklar, könnte jedoch mit DNA-Schäden, epigenetischer Regulation, programmiertem Zelltod und Anomalien im T-Zell-Rezeptor (TCR)-Signalweg zusammenhängen.

Die Diagnose und Klassifizierung von CTCL bezieht sich hauptsächlich auf die 5. Auflage der WHO-Klassifikation hämatopoetischer und lymphatischer Neoplasien. Eine definitive Diagnose erfordert eine umfassende Bewertung des klinischen Erscheinungsbilds des Patienten, histopathologischer Befunde, immunhistochemischer Färbung und des TCR-Gen-Rearrangement-Tests. Das Sézary-Syndrom (SS) wird in der 5. Auflage der WHO-Klassifikation nicht mehr als CTCL klassifiziert. Aufgrund seiner engen Verbindung mit MF trennen aktuelle Behandlungsempfehlungen SS jedoch immer noch nicht von MF. Frühe Hautmanifestationen von CTCL umfassen fleckige oder plaqueartige Läsionen. Fortgeschrittene Stadien können Tumore oder Erythrodermie entwickeln. Extrakutane Beteiligung kann ebenfalls auftreten, oft mit regionaler Lymphknotenbeteiligung und dem Vorhandensein atypischer Lymphozyten im peripheren Blut. Prognostische Faktoren für CTCL umfassen das Vorhandensein extrakutaner Beteiligung, die Körperoberfläche der betroffenen Haut, die Art der Hautläsion und den pathologischen Typ. Derzeit basieren die Krankheitsstadieneinteilung und die Bewertung der Behandlungseffektivität hauptsächlich auf den 2022 ISCL/USCC/EORTC empfohlenen Kriterien.

Häufig verwendete systemische Therapien für CTCL umfassen Interferon α, orale Retinoide, Histondeacetylase-Inhibitoren, CD30-Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (Velutuximab) und CCR4-monoklonale Antikörper (Moglizumab). Die globale Phase-III-MAVORIC-Studie von Moglizumab zeigte bei erwachsenen Patienten mit rezidivierendem/refraktärem SS oder Stadium III-IV MF ein medianes progressionsfreies Überleben (PFS) von 7,7 Monaten und eine mediane Zeit bis zur nächsten Behandlung (TTNT) von 11 Monaten. Die objektive Ansprechrate (ORR) in der Hämatologie betrug 68 %, und die ORR in der Haut erreichte 42 %. Aufgrund von Kosten und Verfügbarkeit bleibt die klinische Anwendung in China jedoch begrenzt. Für Patienten, bei denen diese systemischen Therapien versagt haben, sind bestehende Kombinationschemotherapie-Regime zwar wirksam, werden jedoch durch Patiententoleranz, Toxizität und Komorbiditäten eingeschränkt, was eine weitere Anwendung erschwert.

Aclarubicin (Acla) ist ein Anthrazyklin-Antikrebsmittel. In vitro hat Acla eine starke Zytotoxizität gegen verschiedene Lymphom- und T-lymphozytische Leukämie-Zelllinien gezeigt. Mechanistische Studien von Anthrazyklinen haben ergeben, dass Doxorubicin, Epirubicin, Daunorubicin und Idarubicin alle Tumorzellapoptose durch zwei Mechanismen induzieren: 1. DNA-Schaden: durch Hemmung von Topoisomerase II (Topo II), was zu DNA-Doppelstrangbrüchen (DSBs) führt; und 2. Chromatin-Schaden: durch Histonentfernung, was Chromatinveränderungen an spezifischen genomischen Loci verursacht. Diese dualen Mechanismen führen jedoch auch zu dosisabhängiger, irreversibler Kardiotoxizität. Im Vergleich zu klassischen Anthrazyklinen (wie Doxorubicin und Daunorubicin) verursacht Acla keinen DNA-Schaden und reichert sich signifikant in lymphatischem Gewebe (Milz, Thymus und Lymphknoten) an, mit schlechter Verteilung in anderen Geweben. Folglich ist seine Kardiotoxizität deutlich reduziert. Selbst bei hohen kumulativen Dosen ist es weniger wahrscheinlich, dass es zu Herzfunktionsstörungen führt. Daher könnte Acla eine sicherere Option für ältere Patienten oder solche mit begleitender Herzerkrankung bieten. Frühere Studien haben gezeigt, dass die Kombination von Acla und Cytarabin (wie das CAG-Regime) bei rezidivierendem/refraktärem und älteren Patienten mit akuter myeloischer Leukämie eine gewisse Wirksamkeit aufweist und gut vertragen wird. In den 1980er und 1990er Jahren untersuchten Studien den Einsatz von Acla in Chemotherapie-Regimen für Non-Hodgkin-Lymphom und Hodgkin-Lymphom und zeigten eine gewisse Aktivität. Kleine Studien haben gezeigt, dass Acla-Monotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem Non-Hodgkin-Lymphom eine Ansprechrate von etwa 30 % erreichen kann, ohne die Herzfunktion zu beeinträchtigen. Japanische Forscher haben festgestellt, dass Kombinationschemotherapie-Regime, die Acla in T-Zell-Lymphomen enthalten, eine überlegene Wirksamkeit aufweisen.

In dieser Studie werden die Forscher Doxorubicin im traditionellen CHOP-Regime durch Aclarubicin, ein Medikament mit nachgewiesener Wirksamkeit und geringer Kardiotoxizität, ersetzen, um ein neuartiges Aclarubicin-, Cyclophosphamid-, Vincristin- und Prednison (CAOP)-Regime für Patienten mit rezidivierendem/refraktärem CTCL und SS zu schaffen, die mindestens eine vorherige systemische Therapie erhalten haben. Dieses Kombinationschemotherapie-Regime könnte die Wirksamkeit verbessern und gleichzeitig Verträglichkeit und Sicherheit ausbalancieren, was eine neue Behandlungsoption für ältere Patienten mit CTCL bietet.