Aklarubicyna Plus Cyklofosfamid, Winkrystyna i Prednizon (CAOP) u Pacjentów z Wcześniej Leczonym Skórnym Chłoniakiem z Komórek T

Szacowana częstość występowania CTCL w Chinach wynosi 6,9 na milion, co stanowi 75% do 80% pierwotnych chłoniaków skóry. CTCL ma różnorodne podtypy, stadia i objawy kliniczne, przy czym najczęstszym podtypem jest ziarniniak grzybiasty (MF). Etiologia CTCL pozostaje niejasna, ale może być związana z uszkodzeniem DNA, regulacją epigenetyczną, programowaną śmiercią komórki oraz nieprawidłowościami w szlaku sygnałowym receptora limfocytów T (TCR).

Diagnoza i klasyfikacja CTCL odnoszą się głównie do 5. wydania Klasyfikacji Nowotworów Krwiotwórczych i Limfoidalnych Światowej Organizacji Zdrowia (WHO). Ostateczna diagnoza wymaga kompleksowej oceny obrazu klinicznego pacjenta, wyników histopatologicznych, barwienia immunohistochemicznego oraz testu rearanżacji genu TCR. Zespół Sézary'ego (SS) nie jest już klasyfikowany jako CTCL w 5. wydaniu Klasyfikacji WHO. Jednak ze względu na jego ścisły związek z MF, obecne zalecenia terapeutyczne nadal nie oddzielają SS od MF. Wczesne objawy skórne CTCL obejmują plamiste lub płytkowe zmiany. W zaawansowanych stadiach mogą rozwinąć się guzy lub erytrodermia. Może również wystąpić zajęcie pozaskórne, często z zajęciem regionalnych węzłów chłonnych i obecnością atypowych limfocytów we krwi obwodowej. Czynniki prognostyczne dla CTCL obejmują obecność zajęcia pozaskórnego, powierzchnię ciała zajętej skóry, rodzaj zmiany skórnej oraz typ patologiczny. Obecnie ocena stopnia zaawansowania choroby i skuteczności leczenia opiera się głównie na zalecanych kryteriach ISCL/USCC/EORTC z 2022 roku.

Powszechnie stosowane terapie ogólnoustrojowe dla CTCL obejmują interferon α, retinoidy doustne, inhibitory deacetylazy histonowej, koniugaty przeciwciał z lekami CD30 (velutuximab) i przeciwciała monoklonalne CCR4 (moglizumab). Globalne badanie fazy III MAVORIC dotyczące moglizumabu wykazało medianę przeżycia wolnego od progresji (PFS) wynoszącą 7,7 miesiąca i medianę czasu do następnego leczenia (TTNT) wynoszącą 11 miesięcy u dorosłych pacjentów z nawrotowym/opornym SS lub MF w stadium III-IV. Obiektywna odpowiedź w hematologii wyniosła 68%, a odpowiedź skórna osiągnęła 42%. Jednak ze względu na koszty i dostępność, zastosowanie kliniczne w Chinach pozostaje ograniczone. Dla pacjentów, u których te terapie ogólnoustrojowe zawiodły, istniejące schematy chemioterapii kombinowanej, choć skuteczne, są ograniczone tolerancją pacjenta, toksycznością i chorobami współistniejącymi, co utrudnia ich dalsze stosowanie.

Aklarybicyna (Acla) jest lekiem przeciwnowotworowym z grupy antracyklin. In vitro, Acla wykazała silną cytotoksyczność wobec różnych linii komórkowych chłoniaków i białaczek limfocytów T. Badania mechanistyczne antracyklin ujawniły, że doksorubicyna, epirubicyna, daunorubicyna i idarubicyna indukują apoptozę komórek nowotworowych poprzez dwa mechanizmy: 1. Uszkodzenie DNA: poprzez hamowanie topoizomerazy II (Topo II), prowadzące do pęknięć podwójnej nici DNA (DSB); oraz 2. Uszkodzenie chromatyny: poprzez usuwanie histonów, powodując zmiany chromatyny w specyficznych miejscach genomowych. Jednak te podwójne mechanizmy prowadzą również do zależnej od dawki, nieodwracalnej kardiotoksyczności. W porównaniu z klasycznymi antracyklinami (takimi jak doksorubicyna i daunorubicyna), Acla nie powoduje uszkodzenia DNA i gromadzi się znacznie w tkankach limfoidalnych (śledziona, grasica i węzły chłonne), z niewielkim rozprzestrzenieniem do innych tkanek. W konsekwencji jej kardiotoksyczność jest znacznie zmniejszona. Nawet przy wysokich dawkach skumulowanych, rzadziej powoduje dysfunkcję serca. Dlatego Acla może oferować bezpieczniejszą opcję dla starszych pacjentów lub tych z towarzyszącymi chorobami serca. Wcześniejsze badania wykazały, że kombinacja Acla i cytarabiny (takie jak schemat CAG) ma pewną skuteczność i jest dobrze tolerowana u pacjentów z nawrotową/oporną ostrą białaczką szpikową oraz u pacjentów w podeszłym wieku. W latach 80. i 90. badania eksplorowały zastosowanie Acla w schematach chemioterapii dla chłoniaka nieziarniczego i chłoniaka Hodgkina, wykazując pewną aktywność. Małe badania wykazały, że monoterapia Acla może osiągnąć wskaźnik odpowiedzi około 30% u pacjentów z zaawansowanym chłoniakiem nieziarniczym, bez uszkadzania funkcji serca. Japońscy badacze odkryli, że schematy chemioterapii kombinowanej zawierające Acla w chłoniakach z komórek T wykazują lepszą skuteczność.

W tym badaniu, badacze zastąpią doksorubicynę w tradycyjnym schemacie CHOP aklarybicyną, lekiem o udowodnionej skuteczności i niskiej kardiotoksyczności, aby stworzyć nowy schemat aklarybicyny, cyklofosfamidu, winkrystyny i prednizonu (CAOP) dla pacjentów z nawrotowym/opornym CTCL i SS, którzy otrzymali co najmniej jedną wcześniejszą terapię ogólnoustrojową. Ten schemat chemioterapii kombinowanej może poprawić skuteczność, jednocześnie równoważąc tolerancję i bezpieczeństwo, oferując nową opcję leczenia dla starszych pacjentów z CTCL.