Aclarubicine plus cyclofosfamide, vincristine en prednison (CAOP) bij patiënten met eerder behandelde cutane T-cellymfoom

De geschatte incidentie van CTCL in China is 6,9 per miljoen, wat overeenkomt met 75% tot 80% van de primaire cutane lymfomen. CTCL kent diverse subtypes, stadia en klinische manifestaties, waarbij mycosis fungoides (MF) het meest voorkomende subtype is. De etiologie van CTCL blijft onduidelijk, maar kan verband houden met DNA-schade, epigenetische regulatie, geprogrammeerde celdood en afwijkingen in de T-celreceptor (TCR)-signaalroute.

De diagnose en classificatie van CTCL verwijzen voornamelijk naar de 5e editie van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) Classificatie van Hematopoëtische en Lymfoïde Neoplasmen. Een definitieve diagnose vereist een uitgebreide beoordeling van de klinische presentatie van de patiënt, histopathologische bevindingen, immunohistochemische kleuring en TCR-genherschikkingstest. Sézary-syndroom (SS) wordt niet langer geclassificeerd als CTCL in de 5e editie van de WHO-classificatie. Vanwege de nauwe associatie met MF scheiden de huidige behandelingsaanbevelingen SS echter nog steeds niet van MF. Vroege huidmanifestaties van CTCL omvatten vlekkerige of plaque-achtige laesies. In gevorderde stadia kunnen tumoren of erythrodermie ontstaan. Extracutane betrokkenheid kan ook voorkomen, vaak met regionale lymfeklierbetrokkenheid en de aanwezigheid van atypische lymfocyten in het perifere bloed. Prognostische factoren voor CTCL omvatten de aanwezigheid van extracutane betrokkenheid, het lichaamsoppervlak van de aangedane huid, het type huidlaesie en het pathologische type. Momenteel zijn ziekte-stadiëring en beoordeling van de behandelingswerkzaamheid voornamelijk gebaseerd op de aanbevolen criteria van ISCL/USCC/EORTC uit 2022.

Veelgebruikte systemische therapieën voor CTCL omvatten interferon α, orale retinoïden, histondeacetylase-remmers, CD30-antilichaam-geneesmiddelconjugaten (velutuximab) en CCR4-monoklonale antilichamen (moglizumab). De wereldwijde fase III MAVORIC-studie van moglizumab toonde een mediane progressievrije overleving (PFS) van 7,7 maanden en een mediane tijd tot volgende behandeling (TTNT) van 11 maanden bij volwassen patiënten met recidiverend/refractair SS of stadium III-IV MF. Het objectieve responspercentage (ORR) in de hematologie was 68%, en het ORR in de huid bereikte 42%. Vanwege kosten en toegankelijkheid blijft de klinische toepassing in China echter beperkt. Voor patiënten bij wie deze systemische therapieën falen, zijn bestaande combinatiechemotherapieregimes, hoewel effectief, beperkt door patiëntentolerantie, toxiciteit en comorbiditeiten, waardoor voortgezet gebruik moeilijk is.

Aclarubicine (Acla) is een antracycline antikankergeneesmiddel. In vitro heeft Acla krachtige cytotoxiciteit aangetoond tegen diverse lymfoom- en T-lymfocytenleukemiecellijnen. Mechanistische studies van antracyclines hebben onthuld dat doxorubicine, epirubicine, daunorubicine en idarubicine allemaal tumorcelapoptose induceren via twee mechanismen: 1. DNA-schade: door remming van topoisomerase II (Topo II), leidend tot DNA-dubbelstrengsbreuken (DSBs); en 2. Chromatineschade: door histonverwijdering, wat chromatineveranderingen veroorzaakt op specifieke genomische loci. Deze dubbele mechanismen leiden echter ook tot dosisafhankelijke, onomkeerbare cardiotoxiciteit. In vergelijking met klassieke antracyclines (zoals doxorubicine en daunorubicine) veroorzaakt Acla geen DNA-schade en hoopt het zich aanzienlijk op in lymfoïde weefsels (milt, thymus en lymfeklieren), met slechte distributie naar andere weefsels. Bijgevolg is de cardiotoxiciteit aanzienlijk verminderd. Zelfs bij hoge cumulatieve doses is het minder waarschijnlijk dat het cardiale disfunctie veroorzaakt. Daarom kan Acla een veiliger optie bieden voor oudere patiënten of patiënten met gelijktijdige hartaandoeningen. Eerdere studies hebben aangetoond dat de combinatie van Acla en cytarabine (zoals het CAG-regime) enige werkzaamheid heeft en goed wordt verdragen bij recidiverende/refractaire en oudere patiënten met acute myeloïde leukemie. In de jaren 80 en 90 onderzochten studies het gebruik van Acla in chemotherapieregimes voor non-Hodgkin-lymfoom en Hodgkin-lymfoom, waarbij enige activiteit werd aangetoond. Kleine studies hebben aangetoond dat Acla-monotherapie een responspercentage van ongeveer 30% kan bereiken bij patiënten met gevorderd non-hedging lymfoom, zonder de hartfunctie aan te tasten. Japanse onderzoekers hebben gevonden dat combinatiechemotherapieregimes die Acla bevatten bij T-cellymfomen superieure werkzaamheid vertonen.

In deze studie zullen de onderzoekers doxorubicine in het traditionele CHOP-regime vervangen door aclarubicine, een geneesmiddel met bewezen werkzaamheid en lage cardiotoxiciteit, om een nieuw aclarubicine, cyclofosfamide, vincristine en prednison (CAOP)-regime te creëren voor patiënten met recidiverend/refractair CTCL en SS die ten minste één eerdere systemische therapie hebben ontvangen. Dit combinatiechemotherapieregime kan de werkzaamheid verbeteren terwijl tolerantie en veiligheid in balans worden gebracht, wat een nieuwe behandelingsoptie biedt voor oudere patiënten met CTCL.