Акларубицин в комбинации с циклофосфамидом, винкристином и преднизоном (CAOP) у пациентов с ранее леченной кожной Т-клеточной лимфомой

Расчетная заболеваемость КТКЛ в Китае составляет 6,9 случаев на миллион, что составляет от 75% до 80% первичных кожных лимфом. КТКЛ имеет различные подтипы, стадии и клинические проявления, причем грибовидный микоз (МФ) является наиболее распространенным подтипом. Этиология КТКЛ остается неясной, но она может быть связана с повреждением ДНК, эпигенетической регуляцией, запрограммированной гибелью клеток и аномалиями в сигнальном пути Т-клеточного рецептора (TCR).

Диагностика и классификация КТКЛ в основном основываются на 5-м издании Классификации гемопоэтических и лимфоидных новообразований Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). Для окончательного диагноза требуется комплексная оценка клинической картины пациента, гистопатологических данных, иммуногистохимического окрашивания и тестирования на перестройку гена TCR. Синдром Сезари (СС) больше не классифицируется как КТКЛ в 5-м издании Классификации ВОЗ. Однако из-за его тесной связи с МФ текущие рекомендации по лечению все еще не разделяют СС и МФ. Ранние кожные проявления КТКЛ включают пятнистые или бляшковидные поражения. На поздних стадиях могут развиваться опухоли или эритродермия. Также может происходить внекожное поражение, часто с вовлечением региональных лимфатических узлов и наличием атипичных лимфоцитов в периферической крови. Прогностические факторы для КТКЛ включают наличие внекожного поражения, площадь пораженной кожи, тип кожного поражения и патологический тип. В настоящее время стадирование заболевания и оценка эффективности лечения в основном основываются на рекомендуемых критериях ISCL/USCC/EORTC 2022 года.

Часто используемые системные методы лечения КТКЛ включают интерферон α, пероральные ретиноиды, ингибиторы гистоновой деацетилазы, конъюгаты антител к CD30 с лекарством (велутуксимаб) и моноклональные антитела к CCR4 (моглизумаб). Глобальное исследование MAVORIC III фазы моглизумаба показало медиану выживаемости без прогрессирования (ВБП) 7,7 месяцев и медиану времени до следующего лечения (ВДСЛ) 11 месяцев у взрослых пациентов с рецидивирующим/рефрактерным СС или МФ III-IV стадии. Общий ответ (ОО) в гематологии составил 68%, а ОО на коже достиг 42%. Однако из-за стоимости и доступности клиническое применение в Китае остается ограниченным. Для пациентов, у которых эти системные методы лечения оказались неэффективными, существующие схемы комбинированной химиотерапии, хотя и эффективны, ограничены переносимостью пациентов, токсичностью и сопутствующими заболеваниями, что затрудняет их дальнейшее использование.

Акларубицин (Акла) — это противоопухолевый препарат из группы антрациклинов. In vitro Акла продемонстрировал мощную цитотоксичность в отношении различных клеточных линий лимфомы и Т-лимфоцитарного лейкоза. Механистические исследования антрациклинов показали, что доксорубицин, эпирубицин, даунорубицин и идарубицин индуцируют апоптоз опухолевых клеток через два механизма: 1. Повреждение ДНК: через ингибирование топоизомеразы II (Topo II), приводящее к двухцепочечным разрывам ДНК (DSBs); и 2. Повреждение хроматина: через удаление гистонов, вызывающее изменения хроматина в определенных геномных локусах. Однако эти двойные механизмы также приводят к дозозависимой, необратимой кардиотоксичности. По сравнению с классическими антрациклинами (такими как доксорубицин и даунорубицин), Акла не вызывает повреждения ДНК и значительно накапливается в лимфоидных тканях (селезенка, тимус и лимфатические узлы), с плохим распределением в других тканях. Следовательно, его кардиотоксичность значительно снижена. Даже при высоких кумулятивных дозах он с меньшей вероятностью вызывает сердечную дисфункцию. Поэтому Акла может предложить более безопасный вариант для пожилых пациентов или пациентов с сопутствующими сердечными заболеваниями. Предыдущие исследования показали, что комбинация Акла и цитарабина (например, схема CAG) обладает некоторой эффективностью и хорошо переносится у пациентов с рецидивирующим/рефрактерным острым миелоидным лейкозом и пожилых пациентов. В 1980-х и 1990-х годах исследования изучали использование Акла в схемах химиотерапии при неходжкинской лимфоме и лимфоме Ходжкина, демонстрируя некоторую активность. Небольшие исследования показали, что монотерапия Акла может достичь частоты ответа примерно 30% у пациентов с распространенной неходжкинской лимфомой, без ухудшения сердечной функции. Японские исследователи обнаружили, что схемы комбинированной химиотерапии, содержащие Акла, при Т-клеточных лимфомах демонстрируют превосходную эффективность.

В этом исследовании исследователи заменят доксорубицин в традиционной схеме CHOP на акларубицин, препарат с доказанной эффективностью и низкой кардиотоксичностью, чтобы создать новую схему акларубицин, циклофосфамид, винкристин и преднизон (CAOP) для пациентов с рецидивирующим/рефрактерным КТКЛ и СС, которые получили как минимум одну предыдущую системную терапию. Эта схема комбинированной химиотерапии может улучшить эффективность, одновременно балансируя переносимость и безопасность, предоставляя новый вариант лечения для пожилых пациентов с КТКЛ.