Aclarubicin plus cyclophosphamid, vincristin og prednison (CAOP) hos patienter med tidligere behandlet kutant T-celle-lymfom

Den estimerede forekomst af CTCL i Kina er 6,9 per million, hvilket udgør 75% til 80% af primære kutane lymfomer. CTCL har forskellige undertyper, stadier og kliniske manifestationer, hvor mycosis fungoides (MF) er den mest almindelige undertype. Ætiologien for CTCL forbliver uklar, men den kan være relateret til DNA-skade, epigenetisk regulering, programmeret celledød og unormaliteter i T-celle-receptorens (TCR) signalvej.

Diagnosen og klassifikationen af CTCL henviser primært til den 5. udgave af Verdenssundhedsorganisationens (WHO) klassifikation af hematopoietiske og lymfoide neoplasi. En endelig diagnose kræver en omfattende vurdering af patientens kliniske præsentation, histopatologiske fund, immunkemisk farvning og TCR-genomarrangeringstest. Sézary syndrom (SS) klassificeres ikke længere som CTCL i den 5. udgave af WHO-klassifikationen. Men på grund af dens tætte forbindelse med MF, adskiller nuværende behandlingsanbefalinger stadig ikke SS fra MF. Tidlige hudmanifestationer af CTCL inkluderer pletter eller plaklignende læsioner. Avancerede stadier kan udvikle tumores eller erytrodermi. Ekstrakutan involvering kan også forekomme, ofte med regional lymfeknudeinvolvering og tilstedeværelse af atypiske lymfocytter i perifert blod. Prognostiske faktorer for CTCL inkluderer tilstedeværelsen af ekstrakutan involvering, kroppens overfladeareal af påvirket hud, typen af hudlæsion og den patologiske type. I øjeblikket er sygdomsstadiering og behandlingseffektivitet primært baseret på de 2022 ISCL/USCC/EORTC anbefalede kriterier.

Almindeligt anvendte systemiske terapier for CTCL inkluderer interferon α, orale retinoidder, histondeacetylasehæmmere, CD30 antistof-lægemiddelkonjugater (velutuximab) og CCR4 monoklonale antistoffer (moglizumab). Den globale fase III MAVORIC-undersøgelse af moglizumab demonstrerede en median progressionsfri overlevelse (PFS) på 7,7 måneder og en median tid til næste behandling (TTNT) på 11 måneder hos voksne patienter med recidiverende/refraktær SS eller stadium III-IV MF. Den objektive responsrate (ORR) i hematologi var 68%, og ORR i huden nåede 42%. Men på grund af omkostninger og tilgængelighed forbliver den kliniske anvendelse i Kina begrænset. For patienter, der har fejlet disse systemiske terapier, er eksisterende kombinationskemoterapiregimer, selvom effektive, begrænset af patienttolerance, toksicitet og komorbiditeter, hvilket gør fortsat brug vanskelig.

Aklarubicin (Acla) er et antracyklinkræftlægemiddel. In vitro har Acla demonstreret kraftig cytotoksicitet mod forskellige lymfom- og T-lymfocytleukæmicellelinjer. Mekanistiske undersøgelser af antracykliner har afsløret, at doxorubicin, epirubicin, daunorubicin og idarubicin alle inducerer tumorcelleapoptose gennem to mekanismer: 1. DNA-skade: gennem hæmning af topoisomerase II (Topo II), hvilket fører til DNA-dobbeltstrengsbrud (DSBs); og 2. Kromatinskade: gennem histonfjernelse, hvilket forårsager kromatinændringer på specifikke genomiske loci. Men disse dobbelte mekanismer fører også til dosisafhængig, irreversibel kardiotoksisitet. Sammenlignet med klassiske antracykliner (såsom doxorubicin og daunorubicin), forårsager Acla ikke DNA-skade og akkumulerer signifikant i lymfoide væv (milt, thymus og lymfeknuder), med dårlig fordeling til andre væv. Som følge heraf er dens kardiotoksisitet betydeligt reduceret. Selv ved høje kumulative doser er det mindre sandsynligt at forårsage hjertesvigt. Derfor kan Acla tilbyde et sikrere valg for ældre patienter eller dem med samtidig hjertesygdom. Tidligere studier har vist, at kombinationen af Acla og cytarabin (såsom CAG-regimet) har en vis effekt og er veltolereret hos recidiverende/refraktære og ældre patienter med akut myeloid leukæmi. I 1980'erne og 1990'erne undersøgte studier brugen af Acla i kemoterapiregimer for non-Hodgkin lymfom og Hodgkin lymfom, hvilket demonstrerede en vis aktivitet. Små studier har vist, at Acla monoterapi kan opnå en responsrate på cirka 30% hos patienter med avanceret non-hedging lymfom uden at kompromittere hjertefunktionen. Japanske forskere har fundet, at kombinationskemoterapiregimer indeholdende Acla i T-cellelymfomer udviser overlegen effekt.

I denne undersøgelse vil forskerne erstatte doxorubicin i det traditionelle CHOP-regime med aklarubicin, et lægemiddel med påvist effekt og lav kardiotoksisitet, for at skabe et nyt aklarubicin, cyclophosphamid, vincristin og prednison (CAOP) regime for patienter med recidiverende/refraktær CTCL og SS, der har modtaget mindst én tidligere systemisk terapi. Dette kombinationskemoterapiregime kan forbedre effektiviteten samtidig med at balancere tolerabilitet og sikkerhed, hvilket giver en ny behandlingsmulighed for ældre patienter med CTCL.